Il tumore al seno è una patologia che, purtroppo, è entrata a pieno titolo in quella schiera di malattie di interesse sociale per l’alta incidenza e prevalenza nella popolazione femminile. Obbiettivo di questo articolo è porre l’attenzione su tre aspetti essenziali della patologia solitamente poco trattati, misconosciuti o semplicemente ritenuti marginali: fattori di rischio, prevenzione ed ereditarietá.

Generalità

Con il termine “tumore al seno” intendiamo almeno una cinquantina di varianti istopatologiche perlopiù diverse fra loro per presentazione clinica, evoluzione e responsività alle terapie. Sebbene il termine risulti fuorviante, esso è di uso comune poiché si riferisce alla variante denominata Carcinoma Invasivo o Non Specifico (NST)  che costituisce l’80% di tutti i casi di tumore al seno.

Il carcinoma mammario è la prima neoplasia per incidenza nella donna – circa il 39% delle diagnosi – nonché la prima causa di mortalità oncologica in donne al di sotto dei 50.  Considerando le diverse fasce di età, il 41% dei tumori mammari è diagnosticato entro la soglia dei 49 anni, il 31% nella fascia 50-69 ed il 21% dopo i 70 anni. E’ da considerare, ai fini di un corretto inquadramento della patologia, che solo il 5-7% dei carcinoma mammari è correlato ad una mutazione genetica prevalentemente a carico dei geni BRCA1 e BRCA2.

Incoraggianti sono certamente i dati che riguardano i tassi di mortalità e sopravvivenza e come essi si siano evoluti nel corso degli anni. Il c. mammario rimane la prima causa di morte oncologica nelle donne ma, con la standardizzazione dei programmi di screening e il progresso delle terapie mediche e chirurgiche, il trend di mortalità è costantemente in diminuzione. Aumenta così il divario fra incidenza (numero delle nuove diagnosi ogni anno n.d.r.)  e mortalità. Se nel biennio 1990-1992 circa 8 donne su 10 sopravvivevano a 5 anni, oggi si può affermare che circa 9 donne su dieci superino i 5 anni.

Trend tumore mammella Femminile

Fattori di rischio e protettivi

I fattori di rischio sono entità statisticamente correlate alla patologia e possono essere o meno modificabili. Per quanto concerne il Carcinoma della mammella, vi sono forti evidenze che correlano specifiche abitudini o condizioni preesistenti ad un’aumentata incidenza della patologia.

Fra i fattori potenzialmente modificabili vi sono certamente:

  1. Obesità. L’eccesso di adipe addominale è correlato ad una maggiore incidenza di tumore al seno in ragazze sovrappeso prima dei 18 anni e in donne nel periodo post-menopausale. La causa è da ricercarsi, probabilmente, nella aumentata produzione di estrogeni da parte del tessuto adiposo il quale costituisce un intenso stimolo proliferativo;
  2. Sindrome Metabolica. Sindrome caratterizzata da alterata glicemia a digiuno, ipertensione, obesità e dislipidemia. L’aumentata secrezione di insulina pare giochi un ruolo fondamentale nella proliferazione cellulare, in particolare in quei soggetti geneticamente predisposti;
  3. Terapia Estroprogestinica post-menopausale e Contraccettivi Orali. Se per i primi l’evidenza è acclarata e correlata ad un prolungamento dell’esposizione a stimoli estrogenici, per i secondi – nelle nuove formulazioni combinate – non vi sono ancora forti riscontri. Sicuramente il rischio è direttamente proporzionale alla durata di somministrazione del farmaco;
  4. Abuso di alcool e abitudine tabagica;
  5. Attività fisica. In un nuovo studio pubblicato su JAMA il 1 Giugno 2016 condotto su 1.44 milioni di partecipanti, è emersa l’importanza di una corretta attività fisica. Essa infatti sembra proteggere dallo sviluppo della neoplasia.

Fra i fattori di rischio non modificabili dal soggetto abbiamo:

  1. Predisposizione genetica. Correlata prevalentemente a mutazione di BRCA1 e BRCA2 nella cosiddetta “Ovarian and Breast Cancer Syndrome”, ma anche a mutazioni minori quali la mutazione del Gene PTEN nella “Sindrome di Cowden”, mutazione del Gene P53 nella “Sindrome di Li-Fraumeni”, del Gene ATM nella “Atassia-Telengectasia” ed altre;
  2. Storia di Familiarità per Carcinoma della Mammella,
  3. Condizioni di “incerta benignità” come l’iperplasia lobulare atipica e l’iperplasia duttale atipica;
  4. Precedenti terapia radiante sulla parete toracica;
  5. Menarca precoce, menopausa tardiva, nulliparità ed alti livelli endogeni di estrogeni;
  6. Diabete di Tipo 2;
  7. Alta densità del tessuto ghiandolare.

Assieme a tali evidenze negative sono state riscontrate entità che hanno un ruolo protettivo nello sviluppo della neoplasia quali: allattamento al seno, attività fisica abitudinaria, dieta mediterranea, una gravidanza prima dei trent’anni ed un BMI nel range di normalità. L’azione precoce sui fattori di rischio modificabili comporta una riduzione di circa il 4.1% di incidenza nelle donne ad alto rischio e del 3.6% nelle donne con familiarità per carcinoma mammario.

Prevenzione

La prevenzione ed i sistemi di screening, nell’ambito della popolazione femminile, hanno costituito per il tumore della mammella una svolta fondamentale nell’approccio della patologia. Nonostante i reali vantaggi apportati dai secondi, il risvolto della medaglia è stato negli anni una overdiagnosis – pari al 6.5% – di tumori che, probabilmente, non si sarebbero mai manifestati. Integrando i dati, però, emerge come attualmente ben più della metà dei Carcinoma Mammari – circa il 61% –  sia individuato quando la neoplasia è ancora locale e non ha coinvolto i linfonodi nè dato metastasi. Ciò si riflette positivamente sulla sopravvivenza globale pari a circa l’87% a 5 anni ed al 78% a 15 anni – considerando che all’aumentare del segmento temporale analizzato aumenta l’influenza di fattori terzi. Una triste verità è, però il delta di sopravvivenza fra Nord e Sud pari rispettivamente al 87% a cinque anni ed 81%.

Fra i vari sistemi diagnostici utilizzati quali autopalpazione, ecografia, esame clinico obbiettivo e mammografia, solo quest’ultima si è dimostrata essere efficacie come sistema di screening della popolazione. Le linee guida italiane raccomandano la mammografia con cadenza biennale in donne fra i 50-70 ed annuale nella fascia di età 40-50 con possibilità di modifiche in base al rischio individuale. Per quanto riguarda le prime si stima che, con l’introduzione dei programmi di screening, la mortalità sia stata ridotta di circa il 40%.  Sorprende, ma non troppo, come dopo i 70 anni la mammografia perda il suo valore.

L’uso della Risonanza Magnetica, invece, andrebbe limitato a selezionate condizioni e non alla diagnosi precoce. La RMN è certamente consigliata allorquando la paziente:

  1. abbia una storia di lesioni mammarie con rischio di progressione;
  2. presenti un tessuto mammario particolarmente denso;
  3. abbia un lifetime risk del 15-20%.

I principali capi di imputazione volti alla mammografia sono il discreto numero di falsi positivi ed il rischio cumulativo di sviluppare altri tumori in relazione alla dose di radiazione. Se i primi sono certamente una problematica, per i secondi tale evidenza così forte non sussiste. Si stima che il rischio cumulativo di sviluppare tumori conseguentemente alla mammografia sia pari a quello di sviluppare un “tumore raro”, ovvero un tumore con una incidenza pari a 1-10 su 100.000 individui l’anno.

Un ulteriore mezzo di prevenzione nel carcinoma mammario nei soggetti particolarmente a rischio è la Chemioprevenzione. Una recente metanalisi né ha esplicato i benefici illustrando come l’utilizzo di modulatori estrogenici abbia diminuito il rischio di insorgenza della neoplasia non solo nei cinque anni di trattamento, ma anche nei successivi 5. La chemioprevenzione offre, dunque il presupposto per una strategia terapeutico – sebbene non vi siano attualmente protocolli standardizzati.

Il rischio ereditario

Ma quanto pesa la genetica nel tumore al seno? Si stima che solo il 5-7% sia conseguente ad alterazioni genetiche ereditarie e di questi ¼ sono collegabili ai geni BCRA1 e BCRA2, mentre circa il 20% dei tumori sia imputabile alla familiarità. Considerando donne portatrici della mutazione, si è osservato che ben il 65% per BRCA1 e il 40% delle donne con BRCA2 svilupperanno il carcinoma mammario.

Altre mutazioni ereditarie (precedentemente enunciate) possono incorrere nello sviluppo del carcinoma mammario e, per i soggetti per cui si sospetti una sindrome ereditaria, i programmi di screening sono certamente diversi. Nelle donne ad alto rischio è previsto l’inizio dei programmi di screening a 25 anni e a differenza della popolazione generale, la risonanza magnetica con cadenza annuale acquista una valenza rilevante assieme alla mammografia.

La consulenza genica è uno step importante qualora si rientri in una serie di criteri tali da porre il sospetto diagnostico. Solo specifici pazienti sono destinati alla ricerca di eventuali mutazioni e il non trovare specifiche alterazioni cromosomiche o genetiche non è comunque criterio sufficiente ad escludere la familiarità della patologia.

criteri counseling genico
Criteri per Counseling Genetico

Accertata la mutazione diverse sono le strade possibili da intraprendere. La scelta è fra la chirurgia preventiva e la stretta osservazione. Sebbene la mastectomia profilattica sia in grado di ridurre del 90-95% l’incidenza di carcinoma, il reale vantaggio di sopravvivenza rispetto alla sola osservazione è di un discreto 24% per BRCA1 e 11% per BRCA2. Resta indubbio che l’incidenza abbia una flessione negativa anche in rapporto ai fattori di rischio individuali modificabili e precedentemente enunciati.

Fonti | (1) Neoplasie della Mammella – AIOM 2015; (2) I Numeri del Cancro 2015 – AIOM; (3) Leading Sites of New Cancer Cases and Deaths – 2016 Estimates; (3) Association of Leisure-Time Physical Activity With Risk of 26 Types of Cancer in 1.44 Million Adults; (4) I Tumori Ereditari di Ovaio, Mammella e Colon-Retto – Istituto Nazionale Tumori; (5) AIRC– Farmacoprevenzione.