Assistiamo giorno per giorno a situazioni in cui per preservare la vita occorre scegliere la morte. Non stiamo parlando di qualche storia romantica dal finale commovente ma del meccanismo di morte cellulare programmata: l’apoptosi.

Un cellula può morire seguendo principalmente due vie: la necrosi  che, a seguito di un trauma, causa la fuoriuscita del contenuto nell’ambiente esterno con conseguente risposta infiammatoria e l’apoptosi, processo attivo il cui risultato finale sono piccole vescicole facilmente inglobate dalle cellule vicine.

Il processo apoptotico ha un ruolo fondamentale in svariate situazioni: nella risposta allo stress, nel trattamento di gravi infezioni o danni irreparabili al DNA, nel rimodellamento durante lo sviluppo, nella maturazione delle cellule del sistema immunitario e nella regolazione dell’omeostasi tissutale. In particolare per questo ultimo caso bisogna specificare che apoptosi e divisione cellulare lavorano in perfetta sinergia così da garantire il corretto numero di cellule in ogni momento della nostra vita. Per meglio comprendere l’importanza di questa collaborazione possiamo pensare che un’eccessiva degenerazione cellulare è alla base di malattie come l’Alzheimer e il Parkinson, di contro, un’eccessiva proliferazione è intimamente legata ai processi tumorali. Consapevole di queste rilevanze cliniche la comunità scientifica ha cercato di capire al meglio i meccanismi che portano una cellula alla morte e i seguenti studi hanno assegnato il ruolo chiave ad una famiglia di enzimi denominati caspasi.

Le caspasi sono cistein-proteasi specifiche per i residui di acido aspartico e sono contenute nella cellula nelle loro forme inattive definite pro-caspasi. I processi che portano all’attivazione delle caspasi non sono ancora totalmente chiari e fino ad ora sono state descritte principalmente due differenti vie. La prima, definita via estrinseca è strettamente legata ai segnali che la cellula riceve dall’esterno. L’attivazione delle caspasi avviene infatti sia in caso di mancanza dei fattori di crescita sia in presenza di fattori di morte. I fattori di morte si legano al recettore di membrana Fas e tramite una reazione a catena vengono stimolate le caspasi regolatrici che a loro volta attiveranno le caspasi effettrici per l’apoptosi vera e propria. La secondo via, più complessa, è la via mitocondriale, così definita poiché regolata dal citocromo c, un fattore normalmente presente nel mitocondrio. Quando il citocromo c viene rilasciato nel citosol si lega ad altri due fattori chiamati Apaf1 e CARD per poter così direttamente attivare la catena delle caspasi. Cellula in apoptosi - Dr Gopal Murti, Science Photo Library

È chiaro che l’integrità e la permeabilità del mitocondrio abbiano un ruolo cruciale nell’attivazione delle caspasi, in particolare esistono due famiglie di proteine definite pro-apoptotiche e anti-apoptotiche proprio in relazione alla loro capacità di stimolare o inibire il rilascio del citocromo c. Tra i moltissimi esempi che potremmo fare è sicuramente degno di nota il caso di p53, proteina molto conosciuta il cui gene è tra i più studiati di sempre. L’azione di p53 è duplice, regolando un’altra proteina chiamata p21 è in grado di bloccare il ciclo cellulare con lo scopo di controllare ed eventualmente correggere errori commessi durante la duplicazione del DNA, qualora tutto questo non bastasse per evitare la diffusione della mutazione p53 può agire sulla proteina Noxa attivandola. Noxa, a sua volta, interagisce con proteine anti-apoptotiche del tipo Bcl-2 bloccandole. Poiché il ruolo di Bcl-2 era trattenere il citocromo c all’interno dei mitocondri quando queste vengono inibite avviene di conseguenza il rilascio dell’input che porterà all’attivazione delle caspasi.

Il grande interesse nei confronti di p53 è motivato dal fatto che nel caso in cui non dovesse funzionare cellule potenzialmente pericolose continuerebbero ad accumulare mutazioni e al contempo a duplicarsi senza sosta. Tutto ciò, purtroppo, è quello che avviene nelle cellule tumorali. La compromissione di p53 è utilizzata come misura per quantificare la gravità e la malignità di un tumore, statisticamente una mutazione a carico del suo gene caratterizza gli stadi più avanzati delle malattia con alta tendenza a formare metastasi.

La cellula, che percepisce di essere diventata un pericolo, si suicida per il bene dell’organismo, sceglie la morte per preservare la vita.

 

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