Negli ultimi anni le aziende farmaceutiche hanno investito la maggior parte del loro budget di ricerca e sviluppo nell’identificazione di nuove molecole che fossero in grado di trattare l’infezione da HIV: numerosi progressi sono stati raggiunti.

Grazie ai progressi nel campo della farmacologia, dal 2000 in avanti, si è capito che per i pazienti sieropositivi ci potevano essere più speranze di sopravvivenza se questi assumessero più farmaci antivirali contemporaneamente: nasce così la HAART, terapia anti-retrovirale altamente attiva.

Dalla scoperta dell’zidovudina, conosciuta anche con il nome di AZT, avvenuta alla fine degli anni 80, ai pazienti era sempre stata prescritta una monoterapia che in breve tempo risultava inefficiente e non in grado di controllare la replicazione virale. Questo accadeva (ed accade tuttora in maniera più limitata) perché il virus dell’immunodeficienza umana, in particolare il sierotipo HIV-1, è dotato di una trascrittasi inversa che non ha l’attività di proofreading, che le permetterebbe di eliminare gli errori di appaiamento durante la replicazione del genoma virale. Proprio a causa di questa “mancanza” si è visto che questo enzima commette un errore ogni 1.700 basi azotate durante la sua attività: tutto ciò si traduce in un’altissima possibilità di mutazione dei siti bersaglio dell’azione farmacologica.
Ai nostri giorni quindi la terapia dei pazienti positivi al virus dell’HIV è sempre più incentrata sull’assunzione di almeno 3 principi attivi al fine di ridurre la minimo lo sviluppo di resistenze farmacologiche che potrebbero portare all’inarrestabilità della replicazione e quindi all’evoluzione della patologia verso l’AIDS conclamata.
L’attività di ricerca si è anche concentrata ad individuare dei nuovi composti che non agissero solamente sulla trascrittasi inversa ma anche durante le altre fasi del ciclo vitale del patogeno. Proprio per questo motivo ad oggi esistono varie famiglie di farmaci contro l’HIV che adesso analizzeremo brevemente.

HIV - Terapia HAARTInibitori nucleosidici (NRTI) e non-nucleosidici (NNRTI) della trascrittasi inversa

Le molecole che appartengono a questa categoria agiscono bloccando in maniera diretta o indiretta (sostituendosi ai nucleotidi endogeni) la duplicazione del genoma virale attraverso la loro azione sull’enzima preposto allo svolgimento di questa funziona: la retrotrascrittasi.
In realtà i NRTI agiscono in maniera differente rispetto ai NNRTI ma il loro bersaglio è sostanzialmente lo stesso. Dei primi fa parte l’azidotimidina (AZT) che è stato il primo farmaco impiegato per il trattamento dell’infezione da HIV, il cui uso è stato fortemente limitato nel tempo a causa dei pesanti effetti collaterali ripotati da chi lo assumeva.
Gli inibitori non nucleosidici agiscono su diversi siti della trascrittasi inversa inducendo delle modificazioni strutturali che ne impediscono il normale funzionamento.
Entrambe queste tipologie sono molto efficaci tanto che vengono considerati come farmaci di prima linea nel trattamento, ma devono essere sempre somministrati insieme ad altre molecole (anche della stessa categoria) in quanto il fenomeno della resistenza in monoterapia compare precocemente e porta al fallimento terapeutico.

Terapia HAART - Inibitori proteasi viraleInibitori della proteasi virale

Gli appartenenti a questa classe agiscono su un enzima chiamato proteasi, che permette la maturazione del genoma virale prodotto all’interno della cellula dell’ospite e quindi è coinvolto indirettamente nella quantità di virus presente nel sangue del soggetto.
La loro introduzione in medicina risale al 1996 e da allora vengono considerati farmaci di prima scelta in associazione agli NRTI o NNRTI in quanto il ritardano il processo di formazione della resistenza e riducono particolarmente la carica virale.

Inibitori della fusione

Il capostipite di questa famiglia è l’enfuvirtide, un peptide anti-fusogeno che si lega alla proteina gp-41, presente sulla membrana del virus dell’HIV e responsabile della penetrazione dello stesso all’interno della cellula linfocitaria, e ne impedisce la modificazione strutturale necessaria alla buona riuscita del suddetto processo.
Così facendo le particelle virali circolanti non riescono ad infettare nuovi linfociti e il numero di quest’ultimi può restare invariato o aumentare.
Purtroppo a causa del suo costo elevato, circa 25,000$/anno di terapia, attualmente viene impiegato solamente come “terapia di salvataggio” (sempre in associazione con altre molecole) in pazienti affetti da HIV-1 resistente a più farmaci.

Inibitori dell’intregrasi

È la più nuova famiglia di farmaci anti-HIV conosciuti e il suo capostipite è il Raltegravir. Agiscono direttamente sul processo di integrazione del genoma virale all’interno della cellula ospite, tipico dei retrovirus. Così facendo il patogeno lega la sua riproduzione alla sopravvivenza stessa della cellula del sistema immunitario che lo ospita e, in ultima analisi, alla sopravvivenza dello stesso soggetto infettato.
Questi farmaci vengono riservati per l’impiego in pazienti che hanno già vissuto il fallimento terapeutico della terapia precedente in quanto la resistenza agli inibitori dell’integrasi si sviluppa in tempo medio-brevi.

HAART e terapie per pazienti HIV+

Come già abbiamo detto è ritenuto ormai valido a livello mondiale l’utilizzo di più farmaci in co-somministrazione al fine di evitare o quanto meno ritardare lo sviluppo di resistenze.
La HAART viene però calibrata a seconda del pazienti a cui è indirizzata al fine di ridurre gli effetti collaterali, che possono essere anche gravi, e ottenere dei risultati in termini di sopravvivenza e qualità di vita. In particolare gli endpoints finali delle terapie sono due:
a) aumentare o perlomeno mantenere stabile il numero di linfociti CD4, così da rallentare il più possibile l’evoluzione verso l’immunodeficienza conclamata (AIDS),
b) ridurre al minimo il valore della carica virale (viremia) all’interno del sangue del paziente.
In particolare questo secondo punto sta acquisendo sempre più importanza poiché si è visto che riducendo la viremia si assiste ad una riduzione della possibilità di propagazione dell’infezione dal soggetto infetto ad individui naïve attraverso pratiche sessuali non protette o comunque comportamenti considerati a rischio.
Nel trattamento dei pazienti asintomatici ma contagiati dal virus dell’HIV, è possibile seguire due approcci differenti:
– americano: che prevede l’inizio della HAART a chiunque risulti positivo ai test e abbia una conta di CD4<500/µL, anche se asintomatico.
– europeo: la terapia viene prescritta solamente se il livello di CD4 risulta inferiore a 350/µL.
Gli individui sintomatici invece devono iniziare sempre la terapia antivirale al fine di ridurre la velocità di evoluzione della patologia e conservare un pool di linfociti CD4 funzionale al più a lungo possibile.
Allo stesso tempo la scelta “europea” di ritardare l’utilizzo della HAART in pazienti asintomatici è dettata dal fatto che, ricorrendo alla terapia il più tardi possibile, la sopravvivenza media dei pazienti aumenta e la loro qualità di vita non è particolarmente inficiata.

Effetti indesiderati della HAART

Purtroppo non esiste una serie di eventi standardizzati che si possono verificare nei pazienti che assumono la terapia antivirale in quanto gli effetti indesiderati sono diversi a seconda del “cocktail” di farmaci che assume ciascun soggetto.
Gli NRTI e NNRTI sono causa di importanti effetti avversi a livello epatico: aumento delle transaminasi, colestasi, ittero, danno epatico importante, dislipidemie e alterazioni del quadro proteico e della coagulazione.
Il Ritonavir può causare diarrea, vomito e perfino parestesie (agendo sulla replicazione delle cellule del sistema nervoso periferico); il Lopinavir è responsabile dell’aumento del colesterolo (anche fino alla concentrazione di 600mg/dL) e l’Indinavir può comportare la comparsa di calcolosi renale.
Anche l’Enfuvirtide non è esente da problematiche avverse, in particolare alla luce del suo metodo di somministrazione (sottocutaneo): alcuni pazienti hanno lamentato eritemi e dolore al punto d’inoculo, neuropatia periferica, insonnia, depressione, artralgia e aumento delle infezioni batteriche.
Come si è potuto capire questi farmaci condizionano particolare la vita dei soggetti affetti da HIV e, nonostante negli ultimi anni si sono fatti numerosi passi avanti volti a migliorare la compliance alla terapia da parte del paziente, resta comunque la noia di doverli assumere a vita, pena il peggioramento del quadro clinico.

Terapia profilattica

Negli ultimi anni si sono sviluppate due terapie profilattiche al fine di ridurre la possibilità di contagio qualora si dovesse venire in contatto con pazienti sieropositivi oppure si abbiano avuti comportamenti considerati a rischio.

Vaginal ringProfilassi pre-espozione (PrEP) – Nasce principalmente dall’esigenza dei soggetti, il cui partner è sieropositivo, di praticare del sesso orale, anale o vaginale senza utilizzare metodi contraccettivi.
Nonostante quanto appena affermato possa sembrare un “capriccio” bisogna considerare che praticare la PrEP può essere l’unico modo attraverso il quale una coppia, in cui l’uomo ha contratto l’HIV, può avere un figlio riducendo le possibilità che la moglie venga contagiata trasmettendo il virus anche al nascituro.
Spesso la PrEP viene anche consigliata agli individui sieropositivi di una coppia al fine di ridurre il contagio crociato tra sierotipi virali differenti durante i rapporti sessuali o la convivenza.
Attualmente sono possibili vari tipi di farmaci e in varie formulazioni:

  • Tenofovir gel 1%: deve essere applicato in due dosi all’interno della vagina (o della cavità anale). La prima fino a 12 ore prima del rapporto, mentre la seconda entro 12 ore dalla fine dello stesso. È molto importante rispettare la tempistica in quanto al fine di evitare la trasmissione c’è bisogno che l’antivirale abbia la maggiore concentrazione possibile all’interno delle mucose anali e/o vaginali. Qualora il paziente rispetti le indicazioni del medico la probabilità di non contrarre l’HIV aumenta del 38% rispetto ad un rapporto, dello stesso tipo, senza l’utilizzo del farmaco.
  • Tenofovir + Emtricitabina: da assumere oralmente per almeno un mese prima di praticare del sesso non protetto permette la riduzione della probabilità di contagio fino al 62% nelle donne e al 79% negli uomini eterosessuali.
    Per gli uomini omosessuali la riduzione della probabilità di infezione si attesta al 68%. Questo dato è inferiore agli eterosessuali in quanto la mucosa anale è più sensibile ai microtraumi causati dal rapporto e questo favorisce la trasmissione in questi categoria di invidiui (anche se sottoposti a PrEP).
  • Dapivirine vaginal ring: è un anello vaginale medicato che, una volta inserito, rilascia costantemente una determinata quantità di farmaco NRTI. È ancora in fase di sperimentazione al fine di valutare l’effettiva efficacia protettiva.

Profilassi post-esposizione (PEP) – Come ogni profilassi post-esposizione può essere occupazionale, se viene applicata a operatori sanitari dopo un incidente con oggetti contaminati (ad es. puntura con aghi precedentemente utilizzati per iniezioni a pazienti sieropositivi), oppure non occupazionale se viene applicata a persone che si siano trovate in situazioni a rischio (ad es. rottura del preservativo durante un rapporto sessuale con partner sieropositivo o a sierologia ignota). Deve essere iniziata il prima possibile dopo la sospetta (o accertata) esposizione all’HIV: possibilmente entro 4 ore o comunque non oltre le 72 ore. Questa necessità di iniziare precocemente il trattamento è legata al fatto che occorre agire sul virus prima che esso raggiunga il timo dove troverebbe numerosi linfociti pronti per essere infettati.
Solitamente il trattamento viene attuato per 4 settimane e vi è una buona probabilità che l’HIV non riesca a diffondersi a sufficienza per sopravvivere e venga eliminato dall’organismo. Si stima che la probabilità di contagio è ridotta dell’80% se la terapia profilattica viene praticata correttamente secondo i tempi stabiliti dal medico.

Effetti avversi di PrEP e PEP – Sia nei casi di PrEP orale che di PEP gli effetti indesiderati sono simili a quelli dell’HAART a causa dell’utilizzo delle stesse categorie di farmaci, anche se per periodi più brevi. Proprio per questo motivo si continua a consigliare l’uso del preservativo in quanto garantisce prestazioni “profilattiche” migliori senza presentare effetti avversi.

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