Utilizzando analoghi nucleosidici si è riusciti ad ottenere ottimi risultati nel trattamento epigenetico di alcuni tumori, il che apre la strada ad un nuovo e promettente approccio alla lotta contro le neoplasie.

L’epigenetica

Il concetto di epigenetica è noto da anni al mondo della scienza, ma il suo ruolo patogenetico non è stato subito compreso: nell’ambito del cancro è stato visto che numerose sono le modificazioni non strutturali che interessano il genoma mutato, suggerendo una certa influenza di queste sullo sviluppo e propagazione della malattia. Ma cosa si intende con epigenetica? E’ l’insieme delle modificazioni nell’espressione genica che non riguardano la struttura molecolare del DNA, rappresentate fondamentalmente da aggiunta o rimozione di gruppi chimici in specifiche regioni del genoma, che si traducono in una maggiore o minore accessibilità della cromatina per gli enzimi della sintesi proteica.

I gruppi sono diversi, seppur i più rilevanti mediano reazioni di:

  • Metilazione: vengono aggiunti gruppi metili (-CH3), che vengono legati alla citosina, una delle 4 basi azotate che compongono il DNA, oppure alla lisina, un amminoacido presente nelle code istoniche. Quando aggiunti al DNA mediano aggregazione cromatinica, mentre se legati gli istoni possono sia aumentare che ridurre l’espressione genica.
  • Acetilazione/deacetilazione: vengono aggiunti o tolti gruppi più grandi, detti acetili (CH3CO-) soltanto sulla lisina degli istoni e gli enzimi che mediano questa attività sono detti istone acetiltrasferasi o deacetilasi (HDAC). Mentre l’acetilazione “accende” i geni, la deacetilazione li “spegne”.

L’epigenetica si comporta quindi come un direttore d’orchestra, decidendo quali geni devono essere attivi e quali non, a seconda sia della fase del ciclo cellulare che del tessuto in cui essa agisce. Di tutti i geni regolati, quelli della crescita e morte cellulare sono i più importanti dal punto di vista delle neoplasie: esistono infatti numerosi promotori (proto-oncogeni, ad esempio le CDK/cicline) ed inibitori (oncosoppressori, come p53 e p21) del ciclo cellulare, attivati in maniera finemente regolata affinché sia mantenuto l’equilibrio e l’omeostasi cellulare e tissutale. Se intervengono mutazioni che sbilanciano l’attività a favore degli oncogeni, la cellula comincia a dividersi senza freni, accumula altre mutazioni e diventa cancerosa.

La terapia epigenetica

La terapia epigenetica mira proprio ad inibire selettivamente i geni responsabili della proliferazione incontrollata, bloccando gli enzimi che ne promuovono l’espressione e favorendo contestualmente gli oncosoppressori. Sono stati condotti molti studi in merito, dai quali sono emersi interessanti risvolti terapeutici, che seppur non ancora risolutivi, hanno dimostrato una certa efficacia quando combinati con farmaci antineoplastici canonici.

Un esempio può essere apprezzato nel trattamento della sindrome mielodisplastica, una disordine proliferativo del midollo osseo che comporta anomalie nella maturazione degli elementi del sistema immunitario: l’analisi del genoma di queste cellule ha dimostrato una notevole quota di metili legati a geni oncosoppressori, di fatto spenti. Si è dunque pensato di utilizzare nucleosidi modificati (5’-azacitidina) i quali, una volta incorporati nel DNA tramite meccanismo competitivo, intrappolano gli enzimi DNMT, riducendone il pool cellulare e permettendo l’espressione di oncosoppressori, i “freni” cellulari.

Analogamente, nel carcinoma tiroideo anaplastico è stato visto che le HDAC sono molto alte, suggerendo un ruolo promotore. È stato così sviluppato un farmaco capace di inibire questi enzimi, il che ha permesso di aumentare l’espressione di geni che arrestano la proliferazione, inducendo inoltre l’apoptosi e consentendo quindi il controllo dell’espansione del tumore.

Queste sono solo due delle numerosissime applicazioni, dato che il campo è estremamente vasto e mutevole, basti pensare che le modifiche epigenetiche possono anche essere ereditate (fino a 2 generazioni), nonché indotte dall’ambiente, che modella attivamente l’espressione del nostro genoma. Proprio per questo si sta portando avanti un ambizioso progetto che tenta di definire con precisione l’epigenoma di ogni tipo cellulare, cioè l’insieme delle modifiche ai singoli geni che possono occorrere e come queste vengono determinate, al fine di avere una sempre più chiaro quadro di come stanno le cose e poter quindi correggere eventuali errori.

Fonti | Studio sulla demetilazione, Studio sull’HDAC, Approfondimento sull’epigenetica – AIRC, Immagine in evidenza, Epigenetics for dummies