CASO

Damiano, 55 anni caucasico, decide di presentarsi all’osservazione del proprio medico di famiglia perché lamenta da circa una settimana dispnea e parestesie agli arti inferiori.
Dalla raccolta dei dati anamnestici il paziente riferisce di aver avuto circa 5 anni prima un ictus ischemico fronto-parietale destro e che la madre è deceduta per ictus cerebrale ma le era stata posta diagnosi di insufficienza renale cronica. Il fratello invece risulta essere cardiopatico.
Da qualche giorno presenta anche un alvo diarroico.
Il paziente racconta di un episodio di cui è rimasto stranito: “Dottore, l’altro ieri, mentre stavo facendo il tapis roulant in palestra, oltre al mio solito respiro affannato, mi sono accorto di non aver sudato per niente, la maglia era a mala pena umida. O rmai sto diventando vecchio e le mie ghiandole non funzionano nemmeno più!”
Il paziente porta con sè anche l’ultimo ecocardiogramma che mostra un’ipertrofia ventricolare di sinistra con un ispessimento dei lembi della mitrale non stenotica.
All’EO non vi è nulla da rilevare se non delle chiazze eritematose vicino la regione inguinale.

Il mmg decide di mandarlo in visita dal dermatologo per avere un consulto specialista, ma cosa sospetta?

Diagnosi: MALATTIA DI FABRY

La malattia di Anderson – Fabry’ è causata da accumulo lisosomiale ed è dovuta alla carenza dell’enzima alfa galattosisadi. Questo porta all’accumulo di glicosfingolipidi, in particolare globotriaosilceramide (GL-3), nei tessuti viscerali e nell’endotelio vascolare di tutto l’organismo con danni a livello renale, cardiaco e del sistema nervoso centrale tali da compromettere qualità e aspettativa di vita.  La malattia di Anderson – Fabry’ è causata da accumulo lisosomiale ed è dovuta alla carenza dell’enzima alfa galattosisadi. Questo porta all’accumulo di glicosfingolipidi, in particolare globotriaosilceramide (GL-3), nei tessuti viscerali e nell’endotelio vascolare di tutto l’organismo con danni a livello renale, cardiaco e del sistema nervoso centrale tali da compromettere qualità e aspettativa di vita. Si tratta di una malattia genetica, riguarda le anomalie di un gene che si trova sul braccio lungo del cromosoma X mappato in Xq21.33-Xq22, e sono state dimostrate più di 300 diverse mutazioni genetiche. La trasmissione della malattia è ereditaria e legata al cromosoma X quindi i soggetti prevalentemente colpiti sono quelli di sesso maschile. L’epidemiologia varia seconda del paese risulta essere più frequente nelle popolazioni oceaniche rispetto a quelle europee, ma forse per le possibili varianti della malattia le stime sono inferiori alla realtà. Si tratta di una malattia genetica, riguarda le anomalie di un gene che si trova sul braccio lungo del cromosoma X mappato in Xq21.33-Xq22, e sono state dimostrate più di 300 diverse mutazioni genetiche. La trasmissione della malattia è ereditaria e legata al cromosoma X quindi i soggetti prevalentemente colpiti sono quelli di sesso maschile. L’epidemiologia varia seconda del paese risulta essere più frequente nelle popolazioni oceaniche rispetto a quelle europee, ma forse per le possibili varianti della malattia le stime sono inferiori alla realtà.l quadro clinico comprende un ampio spettro di sintomi, che varia dalle forme lievi nelle femmine eterozigoti, ai casi gravi nei maschi emizigoti con le forme classiche, che non mostrano alcuna attività residua dell’alfa-galattosidasi A. Questi pazienti possono presentare tutti i segni tipici della malattia a livello neurologico (dolore), cutaneo (angiocheratoma), renale (proteinuria, insufficienza renale), cardiovascolare (cardiomiopatia, aritmia), cocleo-vestibolare e cerebrovascolare (ictus, episodi ischemici transitori). Le femmine possono mostrare sintomi lievi-gravi. Il dolore è un sintomo comune precoce (dolore cronico caratterizzato da parestesia con bruciore e prurito e rare crisi episodiche caratterizzate da dolore acuto con senso di bruciore). Il dolore può risolversi nell’età adulta. Possono insorgere anidrosi o ipoidrosi, che causano intolleranza al calore e all’esercizio( oltre la scarsa sudorazione anche difficoltà a sudare) Altri segni clinici sono l’angiocheratoma, le alterazioni della cornea, il tinnito, l’affaticamento cronico, le anomalie cardiache e cerebrovascolari (ipertrofia ventricolare sinistra, aritmia, angina), la dispnea e la nefropatia. l quadro clinico comprende un ampio spettro di sintomi, che varia dalle forme lievi nelle femmine eterozigoti, ai casi gravi nei maschi emizigoti con le forme classiche, che non mostrano alcuna attività residua dell’alfa-galattosidasi A. Questi pazienti possono presentare tutti i segni tipici della malattia a livello neurologico (dolore), cutaneo (angiocheratoma), renale (proteinuria, insufficienza renale), cardiovascolare (cardiomiopatia, aritmia), cocleo-vestibolare e cerebrovascolare (ictus, episodi ischemici transitori). Le femmine possono mostrare sintomi lievi-gravi. Il dolore è un sintomo comune precoce (dolore cronico caratterizzato da parestesia con bruciore e prurito e rare crisi episodiche caratterizzate da dolore acuto con senso di bruciore). Il dolore può risolversi nell’età adulta. Possono insorgere anidrosi o ipoidrosi, che causano intolleranza al calore e all’esercizio( oltre la scarsa sudorazione anche difficoltà a sudare) Altri segni clinici sono l’angiocheratoma, le alterazioni della cornea, il tinnito, l’affaticamento cronico, le anomalie cardiache e cerebrovascolari (ipertrofia ventricolare sinistra, aritmia, angina), la dispnea e la nefropatia.Un altro elemento di differenza è la presenza di una componente fibrotica anche in assenza di segni di ipertrofia. La diagnosi precoce della fibrosi è molto importante poiché questa lesione si associa ad un’evoluzione infausta.  Un altro elemento di differenza è la presenza di una componente fibrotica anche in assenza di segni di ipertrofia. La diagnosi precoce della fibrosi è molto importante poiché questa lesione si associa ad un’evoluzione infausta. Il coinvolgimento renale può manifestarsi precocemente, con comparsa di microalbuminuria e proteinuria anche in età prepubere, e di una progressiva riduzione della funzione renale e sviluppo d’ipertensione arteriosa con evoluzione verso l’uremia terminale nella terza-quarta decade di vita.  Il coinvolgimento renale può manifestarsi precocemente, con comparsa di microalbuminuria e proteinuria anche in età prepubere, e di una progressiva riduzione della funzione renale e sviluppo d’ipertensione arteriosa con evoluzione verso l’uremia terminale nella terza-quarta decade di vita. I fattori associati a questa evoluzione sono uguali nei due sessi: presenza di ipertensione arteriosa, proteinuria severa ed insufficienza renale alla diagnosi. A livello del Sistema Nervoso Centrale, il più importante segno clinico è l’ictus.  I fattori associati a questa evoluzione sono uguali nei due sessi: presenza di ipertensione arteriosa, proteinuria severa ed insufficienza renale alla diagnosi. A livello del Sistema Nervoso Centrale, il più importante segno clinico è l’ictus. L’età media per la comparsa di ictus è infatti di 40 anni nei maschi e di 46 nelle donne. E’ importante ricordare che esso rappresenta il segno d’esordio della malattia nel 40% circa delle donne. E’ quindi mandatorio considerare la malattia di Fabry nella diagnosi differenziale in presenza di ictus in donne di giovane età. L’età media per la comparsa di ictus è infatti di 40 anni nei maschi e di 46 nelle donne. E’ importante ricordare che esso rappresenta il segno d’esordio della malattia nel 40% circa delle donne. E’ quindi mandatorio considerare la malattia di Fabry nella diagnosi differenziale in presenza di ictus in donne di giovane età.I distretti interessati sono tantissimi e con sintomi aspecifici sfumati che rendono difficile la diagnosi precoce oltre che quella differenziale con altre malattie.  I distretti interessati sono tantissimi e con sintomi aspecifici sfumati che rendono difficile la diagnosi precoce oltre che quella differenziale con altre malattie. La diagnosi di laboratorio è confermata dalla dimostrazione di un deficit marcato dell’enzima nei maschi emizigoti. Le analisi enzimatiche possono a volte facilitare l’identificazione degli eterozigoti, anche se spesso sono inconcludenti a causa dell’inattivazione casuale del cromosoma X, che rende obbligatori i test molecolari (genotipizzazione) nelle femmine. La diagnosi di laboratorio è confermata dalla dimostrazione di un deficit marcato dell’enzima nei maschi emizigoti. Le analisi enzimatiche possono a volte facilitare l’identificazione degli eterozigoti, anche se spesso sono inconcludenti a causa dell’inattivazione casuale del cromosoma X, che rende obbligatori i test molecolari (genotipizzazione) nelle femmine.Il trattamento deve prima di tutto essere indirizzato ad attenuare il dolore della persona tramite in primis antidolorifici, In seguito si deve pensare all’insufficienza enzimatica con terapia sostitutiva con enzima prodotto dalla moderna biotecnologia agalsidasi alfa e beta. Qualora vi fossero, comunque, danni d’organo, il trattamento si attua con le terapie organo-specifiche. Il trattamento deve prima di tutto essere indirizzato ad attenuare il dolore della persona tramite in primis antidolorifici, In seguito si deve pensare all’insufficienza enzimatica con terapia sostitutiva con enzima prodotto dalla moderna biotecnologia agalsidasi alfa e beta. Qualora vi fossero, comunque, danni d’organo, il trattamento si attua con le terapie organo-specifiche.Il primo tessuto bersaglio è la cute: angiocheratoma che interessa la zona sacrale e perineale. Il primo tessuto bersaglio è la cute: angiocheratoma che interessa la zona sacrale e perineale.Occhio: cornea verticillata (visibile alla fluorangiografia per vasi retinici tortuosi) Occhio: cornea verticillata (visibile alla fluorangiografia per vasi retinici tortuosi)Gastrointestinale: Dolori addominali crampiformi, con diarrea e/o stipsi. Entrano in diagnosi differenziale con Morbo di Chron  Gastrointestinale: Dolori addominali crampiformi, con diarrea e/o stipsi. Entrano in diagnosi differenziale con Morbo di Chron Rene: proteinuria, nefropatia fino ad arrivare in I.R.C. Trattabile con dialisi e/o trapianto di rene Rene: proteinuria, nefropatia fino ad arrivare in I.R.C. Trattabile con dialisi e/o trapianto di reneCuore: fino all’infarto del miocardo Cuore: fino all’infarto del miocardoVasi: trombofilia fino all’ictus Vasi: trombofilia fino all’ictusArticolazioni: acroparestesie DD con artride reumatoide Articolazioni: acroparestesie DD con artride reumatoide