ExAC: una rivoluzione nella genetica medica.

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La ricerca genetica negli ultimi decenni ha trovato migliaia di mutazioni genetiche associate a malattie e disabilità. Molte associazioni sono solide, ma alcune mutazioni considerate fino ad oggi pericolose o addirittura letali si stanno rivelando innocue. La genetica umana sta andando incontro ad una revisione grazie ad uno dei più imponenti studi genetici fino ad ora intrapresi: ExAC, Exome Aggregation Study.

Il progetto

ExAC parte da un’idea semplice: aggregare una grande quantità di esomi. L’esoma non è altro che l’insieme delle sequenze che codificano proteine nel nostro genoma. Il progetto è riuscito a combinare dati provenienti da più di 60.000 persone. Gli scienziati hanno utilizzato questa enorme quantità di dati per comparare le sequenze degli esomi e capire quanto sono variabili. Lo studio ha messo la genetica umana sottosopra. Ha introdotto un nuovo modo di lavorare: invece di partire da una malattia o un particolare tratto e risalire all’indietro alle cause genetiche, i ricercatori possono partire da mutazioni che sembrano avere effetti interessanti e vedere cosa succede in chi le porta. L’idea è partita nel 2012 da uno scienziato eccentrico e piuttosto influente, Daniel MacArthur. Al tempo MacArthur cercava mutazioni genetiche che causavano malattia muscolari. Si accorse di aver bisogno di due cose: sequenze genomiche provenienti da persone con queste malattie e sequenze genomiche provenienti da persone che non le avevano. Se una mutazione era più frequente nelle persone malate allora quella mutazione poteva essere una causa della malattia. MacArthur sfruttò la sua influenza e chiese ai suoi colleghi di condividere i lori dati. Non trovò molte difficoltà a raccoglierli, ma ora rimaneva la sfida più difficile: analizzarli.

Una breve storia sull’amore e sui prioni

Torniamo un attimo indietro al 2010, quando Sonia Vallabh vide la mamma morire di una malattia misteriosa chiamata insonnia fatale familiare. In questa malattia dei prioni si raggruppano e distruggono il cervello. La patologia esordisce a 50 anni e progredisce molto velocemente. Dopo la morte della mamma Sonia si sottopose ad un test genetico e scoprì di avere una copia del gene con la stessa mutazione che aveva probabilmente causato la malattia nella mamma, D178N. In quel momento Sonia e suo marito Eric Minikel lasciarono le loro rispettive carriere per diventare studenti di biologia, con lo scopo di sapere il più possibile sull’insonnia fatale familiare e sulla mutazione D178N. Nell’aprile 2014, Minikel incontrò MacArthur e gli spiegò le sue curiosità. D178N era presente anche in persone sane? La mutazione era sempre causa di una malattia letale o c’erano speranze per la moglie Sonia?

I risultati

Recentemente MacArthur e i suoi colleghi hanno pubblicato i risultati dello studio sulla rivista Nature. La conclusione è chiara e rivoluzionaria: molte mutazioni che dovrebbero essere pericolose o letali probabilmente non lo sono. 192 varianti che prima erano ritenute patogeniche si sono rivelate relativamente comuni. Gli scienziati hanno rivisto gli articoli scientifici riguardanti queste varianti, alla ricerca di prove che le mutazioni causassero le malattia, ma sono riusciti a trovare prove concrete solo per 9. Questi ritrovamenti hanno un impatto diretto sulla pratica medica. Ma Vallabh e Minikel sono riusciti a trovare le informazioni che cercavano? Cercando in ExAC, i coniugi sono riusciti a trovare 52 persone con mutazioni collegate a malattie prioniche. Basandosi sulla prevalenza, se ne sarebbero aspettati solo 2. Ciò significa che alcune delle mutazioni considerate letali aumenta di poco il rischio di malattie prioniche o addirittura non esiste un collegamento. Purtroppo D178N non ha dato gli stessi risultati, probabilmente la mutazione è la causa della malattia. Tuttavia Minikel ha trovato tre persone in ExAC con mutazioni che silenziano una delle due copie del gene. Si potrebbe sviluppare un farmaco che silenzia le proteine difettose in Vallabh, prevenendo l’aggregazione dei prioni e fermando quindi il progredire della malattia. Per Sonia Vallabh e suo marito c’è un barlume di speranza.

Questa vicenda ha rivoluzionato la vita dei due coniugi, un po’ come ExAC ha rivoluzionato la genetica medica, facendoci riconsiderare il concetto di rischio genetico. Citando Eric Minikel: “ Non possiamo tornare indietro. Possiamo solo attraversarla”

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Matteo Cavanna
Redazione | Nato a Belluno il 5/06/1990, ho studiato all'Università degli studi di Trento Scienze e tecnologie biomolecolari. Delle scienze biologiche mi appassiona tutto ciò che è afferente alla medicina. Microrganismi, cellule, cromosomi e geni sono il mio microcosmo. In che modo queste entità microscopiche influenzano ciò che siamo e il nostro stato di salute? Quale impatto possono avere sulla vita di tutti i giorni? Queste sono le domande che mi affascinano. Se anche tu sei curioso/a questo è il posto giusto :)