La medicina di precisione mira a mettere a punto la miglior terapia in riferimento alle caratteristiche del singolo paziente. Non si tratta di creare nuovi trattamenti per ogni malato: tale modello non è del tutto sostenibile. Parliamo invece di una classificazione più precisa dei singoli individui, permettendo così di scegliere tra i farmaci disponibili quello che assicura il miglior impatto.
Uguali, ma non proprio
L’esperienza quotidiana ci insegna che siamo tutti uguali, eppure così diversi. Entro un certo dominio, i nostri organismi sono diversi. Tra esseri umani abbiamo molto, moltissimo in comune dal punto di vista genetico; ma anche considerevoli differenze. Non è abbastanza: all’eterogeneità del paziente va aggiunta l’incredibile varietà delle patologie. L’esempio più eclatante è il cancro, in cui cellule “impazzite” acquistano caratteristiche differenti, sviluppandosi spesso in più sotto-popolazioni con diverse resistenze e debolezze. Anche i patogeni non sono esenti da questa varietà, evolvendosi ed adattandosi a nuove situazioni. L’informazione contenuta nel DNA determina virtualmente ogni processo biologico. È importante però non scivolare nel determinismo: il nostro fato non è scritto solamente in questa lunga molecola. L’ambiente in cui ci sviluppiamo e le sue interazioni con l’organismo sono di fondamentale importanza e devono essere prese in considerazione. Lo scenario assume quindi una complessità enorme.
Perchè proprio ora?
Abbiamo per la prima volta a disposizione degli strumenti estremamente potenti e accessibili per esplorare con precisione questo vasto territorio. Una serie di tecniche, comunemente denominate next generation sequencing, consente di sequenziare l’intero genoma di una cellula. Attualmente il costo di questa operazione si aggira attorno ai 1000$, e il calo sta avvenendo in maniera vertiginosa. Si stima che il primo sequenziamento di genoma umano sia costato circa 100.000.000$, e risale a poco più di 15 anni fa. È altamente probabile che nel giro di qualche decina d’anni il sequenziamento del genoma verrà prescritto con la stessa semplicità di un ematocrito. Questa enorme quantità di informazioni consentirebbe non solo di utilizzare il miglior farmaco a disposizione per il singolo caso, ma anche di dare un’incredibile spinta alla ricerca.
Interpretare il codice
La grandissima quantità di dati ottenuta tramite tecniche di sequenziamento contiene
indicazioni preziosissime, che sono tuttavia immerse in un vasto e caotico mare d’informazioni. Siamo ancora lontani dal comprendere l’esatto ruolo di ogni elemento genico, e sotto questo profilo la ricerca bioinformatica risulta fondamentale, permettendo di individuare e caratterizzare i segnali più interessanti dal punto di vista biologico. I polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) sono un esempio emblematico di questo problema: si stima che nel nostro DNA una base ogni 300 presenti una variabilità maggiore dell’1%, per un totale di circa 10 milioni di siti nell’intero genoma. Nella maggior parte dei casi una differenza in una singola base azotata non comporta alcun cambiamento per la cellula. Nonostante ciò queste “impronte molecolari” possono essere studiate come marker, presentando spesso delle associazioni con determinate patologie. Anche se con minore frequenza, la variante nucleotidica può trovarsi altresì in regioni codificanti o regolatrici, generando direttamente conseguenze a livello fenotipico.
La maggior parte dei farmaci agisce tramite bersagli molecolari ben precisi, e di conseguenza questa varietà si riflette sugli effetti del trattamento stesso. Non è tutto: alterazioni quantitative e qualitative a carico di enzimi coinvolti nel metabolismo di un farmaco possono aumentarne la variabilità della risposta farmacologica. La famiglia del citocromo P450 è rappresentativa, essendo formata da una numerosissima gamma di enzimi deputati principalmente al metabolismo di sostanze di scarto sia endogene che esogene. Differenze in questi geni comportano emivite più o meno estese per i rispettivi substrati, con importanti conseguenze. Nel complesso si possono delineare quindi diversi fenotipi metabolici che variano da metabolizzatori lenti a ultra veloci. Questi richiederanno rispettivamente un dosaggio inferiore o superiore alla norma per ottenere il medesimo effetto, nel caso l’enzima polimorfo inattivi il farmaco (il contrario se l’enzima media l’attivazione del profarmaco). Conoscere in anticipo la risposta del paziente permetterebbe di mettere appunto regimi terapeutici adeguati.
Un futuro non così lontano
Barak Obama ha annunciato un grosso investimento sulla precision medicine nel gennaio del 2015. L’iniziativa mira inoltre a promuovere una maggiore condivisione dei dati provenienti dalle sperimentazioni, creando un ambiente di ricerca più aperto e multidisciplinare. I bersagli del progetto sono numerosi e non si limitano al cancro. Alzheimer, depressione e obesità sono altre grandi piaghe della salute occidentale, e saranno studiate in profondità.
Per costruire una medicina che sia, in tutti i sensi, a misura d’uomo servirà ancora del tempo, ma forse meno di quanto crediamo.
Approfondimenti| Precision Medicine Initiative (NIH), Pharmacogenetics: the right drug for you (Nature)
