Lithium: Cosa Sappiamo

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“I’m so happy because today
I’ve found my friends
They’re in my head
I’m so ugly, but that’s okay, ‘cause so are you”

(Nirvana – Lithium)

Così cantava Kurt Cobain nel celebre album Nevermind, che sarebbe diventato presto una pietra miliare del genere grunge. Questo è solo uno dei numerosi riferimenti al litio presenti nella cultura popolare, ma non tutti colgono il suo significato.

Un po’ di storia

Il litio è un metallo alcalino, terzo elemento della tavola periodica. Questa sostanza e i suoi composti possiedono proprietà interessantissime, sfruttate in numerosi campi, che variano dall’elettronica dei nostri smartphone alla purificazione dell’aria nelle stazioni spaziali. Il suo impiego più antico risale però ai tempi di Galeno, che pur non essendone consapevole prescrisse questo elemento per curare i cosìddetti “disturbi dello spirito”. Il sapiente, che può essere considerato uno dei primi medici dell’antichità, consigliava infatti ai malati di mente di abbeverarsi con acqua proveniente da fonti termali. Non si trattava di un semplice effetto placebo: i sali di litio sono comunemente presenti in queste risorgive, ed ebbero un effetto positivo sui suoi pazienti. Molti secoli sono passati da questa scoperta, e il litio è tuttora noto per i suoi effetti stabilizzanti nel trattamento del disturbo bipolare, e in alcuni casi anche di schizofrenia e depressione.

La più grande riserva di litio al mondo, Bolivia. Photo by Fabio Cuttica
La più grande riserva di litio al mondo, Bolivia (Photo by Fabio Cuttica).

Rischi e Benefici

Nonostante ciò l’esatto meccanismo con cui questo metallo riesce a generare questi benefici è tutt’ora oggetto di studio. Nel concreto l’effetto del litio è stabilizzare fluttuazioni dell’umore, come euforia e depressione, che in alcuni stati patologici risultano estremamente intense e spesso invalidanti. Esistono farmaci che causano reazioni simili, ma generalmente con un’efficacia minore. Questo elemento presenta, tuttavia, alcuni effetti collaterali, che vanno monitorati con attenzione modificando accuratamente il dosaggio per il singolo paziente. Tra i principali disturbi si riscontrano aumento della sete, tremori, nausea e debolezza muscolare. I livelli di litio nel sangue devono essere costantemente monitorati (litiemia): un sovraddosaggio genera effetti tossici che nei casi estremi possono portare a problemi cardiaci e renali. Comprendere l’esatto funzionamento di questo principio attivo potrebbe portare alla realizzazione di nuove molecole che sortiscano il medesimo effetto, evitando però reazioni avverse.

Lo studio

Poche settimane fa il gruppo di ricerca guidato da Ben Chayette, neuroscienziato dell’università della California in San Francisco, ha scoperto un meccanismo chiave nell’attività di questo metallo. Lo studio è stato condotto in topi che presentano una mutazione altamente comune in individui affetti da disturbo bipolare e schizofrenia. Tale alterazione influenza il numero di spine dendritiche presenti nei neuroni eccitatori, provocando i sintomi caratteristici dei disturbi psichiatrici in questione. Il trattamento a base di litio non solo ha causato un miglioramento nella condizione degli animali: è riuscito persino a ripristinare il normale numero di connessioni a livello neurale.

Neurons of mice with a mutation linked to psychiatric diseases (center) have fewer dendritic spines (white projections) than unaffected mice (left). Lithium treatment restored spines in the mutant mice (right). (Andiara Espíndola de Freitas/Robert Stanley, Cheyette lab, UCSF)
Neuroni di topo con mutazione connessa a malattie psichiatriche (centro) possiedono meno spine dendritiche (proiezioni in bianco) rispetto ad un topo sano (sinistra). Il trattamento a base di litio riporta il numero di spine a livello fisiologico(destra). (Andiara Espíndola de Freitas/Robert Stanley, Cheyette lab, UCSF)

Qualche dettaglio in più

Lo studio, pubblicato dal journal of molecular psychiatry (Nature), su una mutazione al gene DIXDC1, proteina coinvolta nel pathway di GSK3 e Wnt/β-catenina. La scelta del gene in questione è ben ponderata. In oltre 9000 casi analizzati, il profilo genomico di questi pazienti affetti da schizofrenia, disturbo bipolare e autismo ha rivelato variazioni a singolo nucleotide per questa precisa zona. Il lavoro dimostra infatti che rare mutazioni puntiformi, che hanno come conseguenza un cambio di amminoacido nella proteina tradotta, influenzano il numero di spine dendritiche nei neuroni glutammatergici. Il litio ed un’altra molecola sono stati impiegati per inibire GSK3, ripristinando una trasduzione del segnale simile a quella fisiologica. Rimangono da comprendere ulteriori meccanismi, in particolare l’esatto ruolo che assume il citoscheletro e la sua plasticità in questo contesto.

Una maggiore comprensione di questo farmaco potrebbe fornire una visione più approfondita della fisiopatologia di disturbi psicologici estremamente diffusi e di alto interesse medico, e inoltre aprire la via per lo sviluppo di nuovi farmaci.

Ma se quella canzone si fosse intitolata “Carbamazepine”, non sarebbe stata la stessa cosa.

Fonti ed Approfondimenti | New clues to how lithium soothes the bipolar brain may shed light on other mental illnesses
L’articolo originale
Lithium drug guidelines