La Fibrosi Cistica (FC) è una malattia genetica autosomica recessiva, causata da una mutazione sul cromosoma 7, del gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator). CFTR codifica per una proteina, la quale funge da canale per il cloro, permettendo il passaggio di elettroliti dall’interno all’esterno delle cellule, con conseguente secrezione di acqua. Tale azione viene esplicata a livello della membrana apicale delle cellule epiteliali di vie aeree, pancreas, intestino, ghiandole sudoripare, ghiandole salivari e vasi deferenti.
L’assenza di una proteina CFTR funzionale a livello delle membrane delle cellule epiteliali comporta la produzione di sudore ad alto contenuto di sali e una secrezione mucosa fortemente viscosa.
Con l’incremento delle aspettative di vita, l’attenzione nei confronti delle manifestazioni non polmonari della malattia è aumentata; in modo particolare nei confronti della malattia epatica associata a fibrosi cistica (CFLD) che rappresenta oggi la terza causa di mortalità nei pazienti con FC. Sulla membrana apicale dell’epitelio biliare, CFTR regola l’alcalinità e fluidità della bile.
Patogenesi
L’attuale modello di patogenesi suggerisce che l’alterazione della proteina canale determini la disidratazione della secrezione biliare che, a causa della sua maggiore viscosità, si accumula nell’albero biliare, provocando lesioni dei colangiociti e degli epatociti.
Il ristagno delle secrezioni nelle vie biliari innesca processi infiammatori e stimola la cascata fibrogenica, con l’attivazione delle cellule stellate e loro produzione di collagene. Ciò comporta l’instaurasi di un quadro di cirrosi biliare focale. Nel tempo, il perpetuarsi del processo fibrogenico determinerà, il passaggio da un quadro di fibrosi focale ad uno di cirrosi biliare multilobulare, ipertensione portale e le complicanze ad essa correlate. La cirrosi e l’ipertensione portale aggravano la funzione respiratoria di questi pazienti e aumentano il rischio di mortalità precoce.
Trattamento
Come già riportato in precedenti articoli, si può confermare l’avvio di un nuovo percorso terapeutico atto alla gestione della fibrosi cistica. Si tratta di nuovi farmaci mirati a migliorare la funzione endogena del CFTR.
D’altro canto per quanto riguarda la CFLD, la gestione clinica corrente, è volta a migliorare l’escrezione biliare e la composizione degli acidi biliari. A tale scopo ci si avvale dell’ acido ursodesossicolico (UDCA). Tale trattamento è ampiamente utilizzato e stimola i canali cloruro calcio-dipendenti e il flusso biliare, riducendo l’idrofobicità e quindi la tossicità da accumulo di acidi biliari.
Tuttavia, i recenti dati sulla fisiopatologia della malattia mostrano come, la mancanza di CFTR abbia un impatto sfavorevole sui meccanismi di difesa che, in condizioni normali, proteggono il sistema biliare dalle infezioni (immunità innata).
L’epitelio biliare esprime diversi recettori Toll-like (TLR), tra cui TLR4, TLR2 e TLR5 necessari a modulare l’infiammazione controllando le vie di segnalazione TLR-dipendenti. I TLR sono deputati al riconoscimento di una grande varietà di molecole espresse dai patogeni, possono essere presenti sia sulle membrane extracellulari che intracellulari e sono specializzati nel riconoscere profili molecolari distinti. I legame con questi ultimi attiva i recettori scatenando una risposta di tipo infiammatorio. In condizioni normali, l’epitelio biliare è molto tollerante verso i TLR-ligandi a causa di un processo di “tolleranza” che impedisce un’eccessiva risposta infiammatoria, in seguito alla stimolazione da parte di endotossine.
Nuove prospettive
Studi recenti hanno dimostrato che le risposte immunitarie innate sono alterate nei colangiociti con mutazione di CFTR, rendendoli così esposti a endotossine batteriche con conseguente infiammazione peribiliare. In particolare le cellule epiteliali biliari con CFTR mutato, in risposta alle endotossine, attivano una forte risposta infiammatoria TLR4-dipendente, caratterizzata da una maggiore attività del fattore di trascrizione NF-kB, a sua volta è responsabile di una produzione continuativa e aumentata di diverse citochine proinfiammatorie.
Tali evidenze suggeriscono che un corretto approccio terapeutico dovrebbe puntare a ridurre la risposta infiammatoria indotta dall’attivazione dei TLRs. In quest’ottica, il trattamento efficace di CFLD dovrebbe includere una combinazione di approcci sinergici: la riparazione del difetto di base e la riduzione dell’infiammazione. Oltre agli agenti anti-infiammatori classici, molti nuovi farmaci, in grado di indirizzare i meccanismi di segnalazione descritti in precedenza, sono in via di sperimentazione.
FONTI | Immagine in evidenza, (1) Abstract, (2) Nuovi farmaci per la terapia della FC.
