Alzheimer: gli ASOs per la prevenzione dei grovigli neurofibrillari

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Alzheimer

Una nuova classe di farmaci, gli ASOs, potrebbe essere usata in futuro non solo per ridurre i depositi di proteina Tau ma addirittura per prevenirne la sintesi.

“Sono sotto studio numerosi farmaci aventi come target la proteina Tau, ma questo è il primo che ne riduce l’espressione, impedendone addirittura la formazione” – Sarah DeVos, Washington University School of Medicine.

B-amiloide e proteinaTau

La malattia di Alzheimer (AD) è sempre più considerata come una patologia multifattoriale, con una patogenesi che è tuttora oggetto di discussione tra gli studiosi.

Ad oggi le due alterazioni ritenute più importanti nell’AD sono: l’anomalo accumulo di beta-amiloide, che porta alla formazione delle cosiddette placche senili, e la formazione dei grovigli neurofibrillari costituiti da proteina Tau.

Sebbene sia ancora da chiarire il reale ruolo che tali proteine hanno nelle manifestazioni cliniche di questa patologia, la proteina Tau sembra avere una maggiore correlazione con la neurodegenerazione. A sostegno di questa teoria vi sarebbe l’evidenza che il pattern di atrofia corticale nei pazienti con AD tende ad essere sovrapponibile al pattern di distribuzione della proteina Tau.

ASOs

ASOs è un acronimo che sta per AntiSense Oligonucleotides, ovvero Oligonucleotidi Antisenso: si tratta di ribonucleotidi o desossiribonucletidi costituiti da circa 15-20 paia di basi, dunque di piccola dimensione (Oligo), e con una sequenza 3′-5′ (Antisenso).

Sono molecole progettate per impedire la sintesi di specifiche proteine e ciò può essere ottenuto tramite strategie distinte:

  • Provocando una delezione di un numero di nucleotidi non divisibile per 3, con conseguente frameshift e produzione di una proteina anomala
  • Inducendo una degradazione dell’mRNA attraverso l’RNasi H
  • Bloccando stericamente la traduzione dell’mRNA

Si tratta di una nuova classe di farmaci inizialmente sviluppata per trattare malattie ereditarie e ora studiata per numerose condizioni patologiche: dal diabete, al cancro, alle patologie neurologiche. Proprio in ambito neurologico nel 2016 l’FDA ha approvato l’utilizzo di due ASOs: l’Eteplirsen, per il trattamento della Distrofia muscolare di Duchenne, e il Nusinersen, come terapia dell’Atrofia Muscolare Spinale.

ASOs e Alzheimer

In uno studio pubblicato su Science Translational Medicine un team di ricercatori guidati da Sarah DeVos ha testato sul modello murino l’efficacia degli ASOs nel prevenire la formazione della proteina Tau.

I topi impiegati nello studio sono stati geneticamente modificati in modo tale da sviluppare una condizione che simula le Taupatie umane, categoria nella quale rientrano non solo la malattia di Alzheimer ma anche condizioni meno frequenti quali la Degenerazione Corticobasale (CBD) e la Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP).

I ricercatori hanno somministrato ai topi gli ASOs ogni giorno per 30 giorni, per poi valutare a distanza di 2 mesi i livelli di Tau RNA, Tau totale e i grovigli neurofibrillari. I risultati sono stati incoraggianti: gli ASOs non solo hanno impedito la sintesi della proteina Tau ma ne hanno anche ridotto i depositi già presenti, tutto ciò in associazione ad un effetto preventivo nei confronti dell’apoptosi neuronale e della conseguente atrofia ippocampale.

In una seconda fase i risultati sono stati replicati anche nella scimmia. In questo esperimento dopo 2 settimane dalla somministrazione degli ASOs si è riscontrata una riduzione sia dei depositi intracellulari di proteina Tau che dei livelli di Tau RNA, riduzione rispecchiata da un calo anche dei valori liquorali.

Ciò fa dunque presupporre che in un successivo studio sull’uomo, sul quale sarebbe ovviamente impossibile andare ad eseguire biopsie del tessuto nervoso, i livelli di proteina Tau nel liquor possano essere usati come biomarker di ciò che accade a livello cellulare.

Conclusioni

Gli ASOs hanno quindi aperto una nuova finestra di studio dell’AD e le domande a cui si spera di rispondere con un eventuale studio sull’uomo sono molteplici: interrompere la produzione di una proteina normalmente presente nei neuroni può avere importanti effetti collaterali nell’uomo? E se si dimostrassero sicuri: prevenire la formazione della proteina Tau può effettivamente giovare da un punto di vista clinico ai pazienti affetti da AD e altre Taupatie? E, nei pazienti con AD, quale sarà il peso della coesistente deposizione di amiloide sul risultato finale?

FONTI | Meccanismo d’azione degli ASOs, Studio sull’Alzheimer