TTNtv: La variante genetica nell’1% della popolazione

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Ventricular Cardiomyopathy (fonte https://goo.gl/LmrUQ8)

Un nuovo studio condotto dall’Imperial College di Londra in associazione con la British Heart Foundation, ha scoperto l’esistenza di variazioni in un gene codificante una proteina del sarcomero, capaci di innescare insufficienza cardiaca anche in persone molto giovani, se sottoposte a vari stress.

Profilo genetico e patologico

Il gene interessato è TTN, codifica per la proteina titina, chiamata anche connettina, importante proteina che compone i sarcomeri, insieme all’actina e alla miosina. I sarcomeri sono le unità fondamentali dei muscoli striati e cardiaci, questi protidi permettono la contrazione ed il rilasciamento muscolare, più specificatamente la connettina è responsabile della elasticità passiva del muscolo.

In particolare le responsabili della patologia sono le TTNtv (Titin-truncating variants), la variabile TTNtvA cioè quella associata alla banda A sembra quella più coinvolta, specialmente quando si trova codificata negli esoni costitutivi [>90 % dei casi] (gli esoni sono le porzioni codificanti di genoma, costitutivi significa che vengono sempre espressi).

La patologia a carico di queste mutazioni è una cardiomiopatia dilatativa, cioè una condizione patologica cardiaca nel quale abbiamo una dilatazione ventricolare e quindi una compromissione della funzione sistolica. In questo caso essendo il ventricolo più dilatato, il cuore fa più fatica a contrarsi.

Profilo metabolico

Gli scienziati oltre ad aver ricercato su topi quale fossero il gene e le variazioni coinvolte nella patologia, hanno approfondito la ricerca andando a cercare eventuali cambiamenti del metabolismo cardiaco.

È stato evidenziato in topi portatori della TTNtv una diminuzione della concentrazione di Acetil-Carnitina (molecola che permette l’ossidazione degli acidi grassi, trasferendoli da citoplasma a mitocondri) ed un accumulo di substrati miocardici alternativi (metaboliti di aminoacidi ramificati e intermedi glicolitici). Questi due fattori indicano uno spostamento del metabolismo dall’utilizzazione di acidi grassi verso l’utilizzo di zuccheri. Si ipotizza che questo switch del metabolismo, sia un cambiamento adattativo del cuore, a causa della condizione di stress in cui si trova.

Normalmente nelle cardiomiopatie dilatative familiari abbiamo una forte attivazione di mTORC1. I topi che presentano TTNtv hanno elevati livelli di metaboliti che portano ad una forte attivazione della via di segnalazione di mTORC1. Sembra che sia questa aumentata attività di mTORC1 a provocare lo switch da un metabolismo lipidico ad uno glucidico.

Problematica nell’uomo

Gli scienziati stimano che 1 persona su 100 sia portatore di questa variazione genetica, essa può portare ad insufficienza cardiaca, anche in persone che sono apparentemente sane e giovani, specialmente durante prolungati stress ambientali, come la gravidanza, una infezione virale cardiaca, alcolismo, ipertensione oppure anche sforzi molto prolungati nel caso di atleti.

In UK il malore da parte di un giovane giocatore di Cricket di 26 anni ha sollevato il velo su questo problema.

James Taylor, invitato alla trasmissione radiofonica della BBC, parlando del suo caso, in cui gli è stata diagnosticata una cardiomiopatia ventricolare destra aritmogenica, ha narrato la vicenda spiegando che mentre stava effettuando il riscaldamento per la prima partita della nuova stagione, avvertì una forte sensazione a livello del cuore.  Osservando la maglietta a livello del petto, essa si spostava ad ogni battito cardiaco, tanto forte era la contrazione cardiaca da addirittura muovere la maglia. Improvvisamente svenne e si ritrovò in ospedale, la sua frequenza cardiaca era arrivata fino a 265 battiti al minuto.

Ricerca con modello 3D

La ricerca includeva poi la creazione di modelli 3D del cuore di un campione di 1409 persone prese casualmente. Innanzitutto questo esperimento ha confermato la penetranza genetica di queste variazioni, infatti di queste 1409 persone, 14 avevano la variazione TTNtv, ossia l’1%. In più grazie alla costruzione di questi modelli 3D, si è visto che queste persone portatrici avevano un cuore leggermente più dilatato (in particolare con lieve ipertrofia ventricolare eccentrica), rispetto alle persone che non avevano queste mutazioni.

Conclusioni e prospettive future

Il cambiamento metabolico e di signaling dovuto a TTNtv si pensa rappresenti un meccanismo adattativo, il cuore è quindi mantenuto costantemente in uno stato di compensazione e questo non gli permette di sopportare ulteriori stress, in più spiegherebbe la ragione per cui gli stress emodinamici possano svelare gli effetti del TTNtv.

Molto importante sarà scoprire quali altri fattori ambientali sono in grado di combinarsi con TTNtv per portare a patologia e la ragione per cui la malattia non si sviluppa in alcuni soggetti portatori di TTNtv pur in presenza di fattori a rischio.

Fonte| Articolo 1 | Articolo 2 | Paper Scientifico