Un anticorpo sarà la nuova panacea per l’aterosclerosi?

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aterosclerosi

Da uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine è emerso che l’anticorpo monoclonale Evolocumab (Rephata), già noto come efficace trattamento per la riduzione del livello di LDL nel sangue, si è dimostrato anche e soprattutto un valido aiuto nella prevenzione a lungo termine di eventi cardiovascolari in soggetti già portatori di malattia.

Razionale teorico del farmaco

L’evolocumab è un anticorpo monoclonale umano specificamente studiato per inibire una proteina circolante chiamata PCSK9, prodotta principalmente da rene, intestino, fegato e sistema nervoso centrale, seppur vi sia una produzione pressoché ubiquitaria. L’enzima rientra nel complesso sistema dell’omeostasi del metabolismo intravasale dei lipidi, in particolare è un regolatore negativo dell’espressione di membrana dei recettori epatici per le LDL. Le LDL (note popolarmente come “colesterolo cattivo”) sono lipoproteine circolanti nel sangue e risultanti dal metabolismo intravasale delle VLDL prodotte dal fegato. Trasportano principalmente colesterolo esterificato, ceduto dalle HDL o di loro precedente acquisizione, al fegato, dove vengono internalizzate attraverso recettori specifici per la Apo-B48.

La problematica principale di questo tipo di particelle è legata alla loro tendenza a depositarsi nell’intima dei vasi arteriosi e di essere riconosciute da cellule del sistema immunitario come “estranee”, quindi fagocitate, ma non digerite; per cui questi macrofagi diventano “schiumosi”, vanno incontro a morte: queste rappresentano le prime fasi di quel processo noto come aterosclerosi, base patogenetica per infarto del miocardio, ictus ischemico, angiopatie obliteranti degli arti inferiori, ulcere penetranti arteriose ed altre patologie ancora.

Il ruolo dell’anticorpo risiederebbe nella sua capacità di bloccare la proteina che impedisce il riciclaggio e la riesposizione dei recettori per le LDL (la PCSK9), in maniera tale da facilitare la captazione delle LDL e diminuendo la probabilità di complicazioni.

Lo studio

Lo studio FOURIER, condotto in maniera randomizzata, in doppio cieco e multicentrico, si è concentrato sulla comprensione degli effetti clinici e della sicurezza del farmaco su una popolazione con patologia aterosclerotica evidente e già in terapia con statine (atorvastatine 20mg/die), cioè bloccanti della sintesi del colesterolo.

I soggetti reclutati per lo studio hanno dovuto soddisfare criteri di elegibilità molto stringenti, in maniera da minimizzare gli errori, in particolare:

  • Età compresa tra 40 e 89 (media di 63 anni);
  • Storia clinica di infarto miocardico (81,1% dei casi), ictus non emorragico (19,4%) o angiopatie obliteranti periferiche (13,2%);
  • LDL a digiuno > 70mg/dL
  • HDL a digiuno < 100mg/dL

Ciò ha portato alla formazione di un trial piuttosto numeroso, con 27564 soggetti studiati, suddivisi in gruppo placebo (13780) e gruppo farmaco (13784).

I risultati

I risultati di questo lungo studio, durato più di due anni, hanno dimostrato che l’associazione di Evolocumab con statine, dopo 48 settimane, ha ridotto mediamente del:

  • 59% i livelli di LDL, con una riduzione assoluta di 56mg/dL (livelli di partenza medio pari a 92mg/dL); nello specifico, nell’87% dei casi il valore misurato era inferiore a 70mg/dL, nel 67% sotto a 40mg/dL e nel 42% sotto a 25mg/dL
  • 52% i livelli di colesterolo non-HDL
  • 49% i livelli di Apolipoproteina B

Tutto ciò si è rivelato significativo dal punto di vista clinico, in quanto il rischio di morte cardiovascolare, angina, ictus ed infarto miocardico si è ridotto  del 15% mediamente, con una riduzione del 20% del rischio di morte per cause cardiovascolari, dimostrando una buona efficacia preventiva nei confronti di queste patologie.

Significativo il fatto che l’efficacia del farmaco aumenta con il tempo: l’assunzione prolungata, infatti, non solo mantiene basso i livelli di LDL ma aumenta il tasso di riduzione del rischio, che passa dal 15-16% durante il primo anno al 25% nel secondo anno. In realtà ciò potrebbe costituire anche uno svantaggio, in quanto il ritardo tra riduzione delle LDL ed efficacia clinica potrebbe compromettere l’utilità del farmaco in pazienti più gravi, tanto più che in 74 soggetti non si sono raggiunti gli stessi risultati che negli altri.

Il rovescio della medaglia

E’ però importante sottolineare che non è tutto oro ciò che luccica, in quanto i dati suggeriscono che:

  • Coerentemente con i risultati degli studi fatti con statine, la riduzione eccessiva dei livelli di LDL ottenuta in questo modo non è statisticamente significativa nel proteggere ulteriormente dal rischio cardiovascolare, in altre parole non c’è proporzionalità totale tra riduzione delle LDL e del rischio.
  • La riduzione del rischio non è così eclatante come ci si sarebbe aspettato dalla magnitudine della riduzione del valore di LDL;
  • Il costo eccessivo attuale (14.000$) potrebbe sfavorire l’impiego dell’anticorpo rispetto alle più economiche statine

I limiti dello studio

Le principali limitazioni allo studio sono state:

  • Durata relativamente breve, se comparata con altri trials su farmaci per le dislipidemie
  • Non tutti i pazienti erano sotto lo stesso regime farmacologico con statine (anche se i benefici di Evolocumab si sono dimostrati consistenti a prescindere da questo)
  • Non sono stati studiati gli effetti sul sistema nervoso
  • Non è stato chiarito con precisione il rischio di diabete di nuova insorgenza, nonostante all’interno dei limiti dell’intervallo di confidenza esso rimanga simile tra i due gruppi

In conclusione, la terapia sembrerebbe di supporto nella prevenzione cardiovascolare, risolvendo l’importante questione sull’efficacia clinica del farmaco e dimostrando l’importanza di questa classe di farmaci anche nel trattamento di affezioni cardiovascolari. La questione aperta è se il gioco valga la candela, ma su questo aspetto bisognerà attendere futuri sviluppi.

FONTI | articolo originale, PCSK9, Evolocumab (1), Evolocumab (2), Immagine in evidenza