Alzheimer e dopamina, siamo ad un punto di svolta?

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dopamina

Un recente studio, pubblicato su Nature Communication e portato avanti dai ricercatori dell’Università di Roma Tor Vergata e Campus Biomedico, aggiunge un nuovo e promettente tassello nel complicato puzzle della malattia di Alzheimer, investigando le cause della perdita di dopamina e confermandola come importante fattore di progressione.

Razionale della ricerca

La malattia di Alzheimer si caratterizza per la presenza di placche insolubili di una proteina (beta-amiloide) nello spazio extracellulare, capace di portare i neuroni di corteccia, ippocampo ed alcune strutture della base dell’encefalo a morte.

Sebbene siano stati compiuti passi da gigante nella comprensione dei meccanismi molecolari e si sia arrivati all’individuazione di farmaci in grado di arginare l’avanzata della degenerazione, mancano ancora alcune tappe fondamentali per spiegare la grande influenza che la malattia ha sul funzionamento cerebrale.

In questo senso si è mossa la ricerca del gruppo italiano, che si è preoccupato di indagare le cause e i meccanismi che porterebbero il sistema dopaminergico mesolimbico a perdere gran parte dei sui neuroni, un aspetto patogenetico evidenziato in alcuni studi precedenti ma mai approfondito.

Questo sistema è costituito da un complesso di interazioni tra alcuni nuclei grigi del mesencefalo (tra cui l’importante area tegmentale ventrale), l’ippocampo e la corteccia cerebrale. Esso basa la sua comunicazione sulla dopamina, un neurotrasmettore conosciuto per il coinvolgimento nella malattia di Parkinson, noto inoltre per avere grande importanza nella plasticità sinaptica, influenzando la memoria a breve e lungo termine, le risposte comportamentali a stimoli graditi, nonché alcuni aspetti delle emozioni e dell’attenzione.

Lo studio

Utilizzando modelli murini geneticamente modificati affinchè esprimessero una proteina tipica dell’Alzheimer, la amyloid precursor protein (APPswe), i ricercatori si sono focalizzati sui meccanismi che porterebbero alla perdita del flusso di dopamina nel sistema sopra citato, correlando inoltre l’età del modello con una cavia controllo.

I risultati ottenuti hanno dimostrato che questo neurotrasmettitore svolgerebbe ruoli determinanti nell’efficienza delle sinapsi e che una sua carenza spiegherebbe alcuni aspetti importanti del fenotipo clinico dell’AD. I risultati più rilevanti dal punto di vista patogenetico sono stati:

  • La morte apoptotica dei neuroni dopaminergici nel VTA negli stadi pre-placca è selettiva e si accompagna ad alterazione della popolazione cellulare non neuronale dell’area del tegmento ventrale, nella fattispecie gli astrociti risulterebbero alterati ed aumentati di numero, così come le cellule della microglia sembrerebbero morfologicamente alterate, con processi più corti e sottili;
  • L’apoptosi cellulare precoce non dipenderebbe dalla presenza di placche di ß-amiloide extracellulare, in quanto assente in tutte le strutture coinvolte dal sistema dopaminergico;

Per quanto riguarda gli aspetti comportamentali è emerso che:

  • Il ridotto flusso di dopamina verso strutture specifiche (come il nucleus accumbens), causata sempre dalla morte neuronale, si associa ad una riduzione dell’efficienza del meccanismo di ricompensa. Per testare questa ipotesi sono stati confrontati topi di 6 mesi mutati con coetanei normali. L’esperimento consisteva nell’esplorazione libera di due stanze, una con cioccolato e l’altra vuota. Mentre i primi non mostravano preferenze, i secondi hanno assunto una maggior quantità di cibo e trascorso un tempo significativamente più lungo nella stanza con il cioccolato, dimostrando una perdita consistente della capacità di compiere decisioni. Tali alterazioni erano assenti nei topi di 2 mesi.
  • La memoria a lungo termine, della cui formazione è responsabile l’ippocampo, risulterebbe compromessa come conseguenza di alcune modificazioni degli strati corticali della struttura a seguito della perdita del contributo di dopamina. Agli stadi iniziali, infatti, la composizione delle spine dendritiche dei neuroni CA1 ippocampali risulta modificata e complessivamente diminuita in numero, alcuni recettori diminuiscono in quantità e, una volta raggiunti i 6 mesi, anche la qualità delle sinapsi tra CA3 e CA1 è deteriorata, con una perdita importante del potenziamento a lungo termine (responsabile in parte della memoria a lungo termine). La dopamina quindi giocherebbe un ruolo importante nella modulazione della stabilità sinaptica.

Alla luce delle acquisizioni ottenute, i ricercatori hanno proposto diversi modelli per verificare più in dettaglio sia un potenziale farmaco terapeutico. sia quali recettori siano più rilevanti ai fini del recupero funzionale. Per far ciò hanno somministrato:

  • L-DOPA, un precursore della dopamina. Ha dimostrato di migliorare leggermente la stabilità della sinapsi CA1-CA3 in topi sani di 6 mesi, mentre ha riportato addirittura a livelli normali la stessa sinapsi in topi malati della stessa età. L’effetto è stato ottenuto stimolando i recettori D1/D5, dato che il quinpirolo (agonista di D2) non ha mostrato lo stesso effetto;
  • Selegilina, un inibitore delle monoamino ossidasi tipo B (enzima che normalmente rimuove la dopamina dalla sinapsi). Ha aumentato in maniera significativa la plasticità neuronale, similmente al trattamento con L-DOPA, oltre ad incrementare la qualità ed il numero delle spine dendritiche nei neuroni corticali.

Entrambi i composti si sono dimostrati efficaci anche nel recupero della memoria spaziale, del comportamento coerente con stimoli di natura spaventosa, nonché delle preferenze per un certo cibo e della capacità decisionale.

Analogia con il morbo di Parkinson

Un aspetto interessante riguarda l’analogia tra AD e morbo di Parkinson, nel quale è sempre la degenerazione dei neuroni dopaminergici a farla da padrone, ma in questo caso interessa la substantia nigra (pars compacta), risparmiando l’area tegementale ventrale. L’ipotesi intrigate che gli studiosi hanno proposto per spiegare queste similitudini patogenentiche risiederebbe in un meccanismo dying-back, in cui alterazioni a livello del terminale assonico avrebbero ripercussioni anche sul neurone.

Implicazioni

Sebbene lo studio sia stato condotto su un modello sperimentale di AD, le evidenze che ne sono emerse cambierebbero il modo di intendere la patogenesi della malattia, di trattarne parte dei sintomi e dei segn. La possibilità di “salvare” neuroni malati utilizzando un approccio farmacologico mirato potrebbe effettivamente concretizzarsi prima di quanto si pensi. Che si sia davvero giunti ad una svolta epocale?

FONTI | articolo originale sistema mesolimbico, Immagine in evidenza