I macrofagi, nuovi sorvegliati speciali nelle aritme?

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Una nuova eccitante scoperta pubblicata di recente su Cell potrebbe rivoluzionare le nostre conoscenze sull’attività elettrica cardiaca investendo le cellule dell’immunità note come macrofagi di un ruolo molto peculiare all’interno del cuore: la regolazione del battito cardiaco.

I macrofagi sono noti per essere cellule immunitarie con funzioni molto varie, dalla presentazione dell’antigene al supporto contro il patogeno fino alla “pulizia” del sito infiammatorio.

Si è usi diversificare i macrofagi circolanti nel sangue (molto pochi in verità, principalmente sono i monociti, loro precursori, ad essere rilevabili nel torrente ematico) da quelli tissutali, cioè stabilmente presenti virtualmente in tutti i tessuti del corpo con funzioni tessuto-specifiche. Alcune di queste funzioni sono ben note e si conosce il peso specifico che assumono nella fisiologia dell’organo di cui fanno parte, aspetto che invece è stato sottovalutato nel cuore: è proprio questo che i ricercatori hanno cercato di mettere in luce.

Lo studio

Sono stati presi in considerazione macrofagi presenti nel nodo seno atriale (NSA), da cui parte l’impulso grazie alle cellule pacemaker, quelli del nodo atrio-ventricolare (NAV), fondamentale stazione di relais che media la trasmissione dell’impulso verso i ventricoli, e quelli presenti nel resto dell’organo (tessuto di lavoro).

Un primo punto è stato la caratterizzazione molecolare, nella fattispecie si è cercato di capire se le cellule spinose identificate nello stroma miocardico fossero effettivamente macrofagi e non cellule dendritiche; utilizzando tecniche di immunofluorescenza specifiche su cavie murine, si è avuta la positività a CD64 e CXCr3, dei markers ben noti di cellule macrofagiche.

Successivamente si è cercato di comprendere se esistesse una qualche distribuzione preferenziale all’interno del tessuto miocardico: analisi comparate tra nodo atrio-ventricolare e tessuto cardiaco di lavoro hanno dimostrato una preferenza per il NAV, caratteristica ritrovata anche su sei campioni bioptici umani.

Una particolarità è poi sorta con lo studio dell’ RNA: i macrofagi sono risultati modificati in alcuni aspetti funzionali, in quanto capaci di esprimere geni normalmente implicati nella conduzione dei segnali elettrici, cosa inedita per cellule di questo tipo. Osservato speciale in questo senso è il gene per la connessina 43 (Cx43), una proteina che, in associazione con altre dello stesso tipo, forma dei canali che consentono la comunicazione cellula-cellula (gap junction). Canali simili sono riscontrati tra cardiomiociti e sono tipiche del sistema nervoso, ma non erano mai stati evidenziati tra macrofago e cardiomiocita. Un ulteriore prova di questa comunicazione è fornita dalla microscopia elettronica, che ha confermato la presenza di numerose interazioni tra le cellule di conduzione del nodo atrio-ventricolare e i macrofagi stromali.

Il ruolo del macrofago

Una volta determinato tutto questo, ci si è chiesti quale ruolo potessero mai ricoprire cellule che, finora, sono sempre state relegate a ruolo difensivo; per rispondere si sono dapprima chiarite alcune proprietà elettriche, nello specifico si è notato che:

  • il 23% dei macrofagi accoppiati aveva un potenziale di membrana molto più negativo di quello normalmente presente (che varia tra i -3mV e i -35mV) ed era capace di depolarizzarsi spontaneamente e sincronicamente al cardiomiocita;
  • un altro 23% mostrava anomalie nella depolarizzazione e un potenziale di membrana a riposo più basso;
  • un 54% mostrava assenza di attività;

Da chiarire rimaneva quindi l’eventuale ruolo attivo o passivo del macrofago nella determinazione della depolarizzazione del cardiomiocita: si è visto che quest’ultimo in assenza di interazioni è molto più iperpolarizzato, come confermato sia da bloccaggio del connessone sia in cardiomiociti isolati. I macrofagi, in sostanza, faciliterebbero la depolarizzazione quando c’è bisogno di un’attivazione ad alta frequenza

Per capire l’entità della modulazione si è utilizzato un modello matematico in cui ad ogni cellula contrattile venivano assegnati tre macrofagi: ne è risultato una riduzione del tempo di depolarizzazione (da 30 a 21 ms) e dell’intensità del potenziale di riposo (da -69 mV a -52 mV), permettendo il primo di ridurre il periodo refrattario ed il secondo di poter avere stimolazioni efficaci in presenza di stimoli di minore intensità.

Ulteriori indagini sono state condotte su Cx43, per capire il peso che potesse avere in tutto questo; attuando un esperimento di delezione del gene attraverso Tamoxifene si è riscontrato:

  • aumento del periodo PR;
  • aumento del periodo refrattario del nodo atrio-ventricolare;
  • altre anomalie più sofisticate del tempo di pacing;

Effetti della perdita dei macrofagi

L’eliminazione del pool di macrofagi si è visto infine avere conseguenze molto gravose per la fisiologia della conduzione cardiaca, portando a blocchi atrio-ventricolari di grado via via più alto proporzionalmente all’entità della deplezione (il 3° si è avuto in coincidenza con il picco di perdita di cellularità della linea mieloide, ottenuto attraverso una forma modificata della tossina difterica che agisce selettivamente sui macrofagi cardiaci).

In conclusione, secondo gli autori, il sistema dei macrofagi potrebbe giocare un ruolo fondamentale nelle forme di aritmia acquisita ad esempio nel caso delle miocarditi virali o parassitarie, nonché nelle forme dovute al diabete in cui vi è una forte espressione dell’IL-18. Sicuramente un certo peso è esercitato anche nelle forme congenite di aritmia, ma per questo saranno necessari ulteriori studi.

FONTI| articolo originale