Cosa accomuna patologie quali la malattia di Alzheimer, il morbo di Parkinson e le più rare malattie prioniche? Queste invalidanti e mortali condizioni neurologiche, oltre a condividere una mancanza di farmaci che ne riescano a bloccare l’evoluzione, hanno alla base un processo di neurodegenerazione.
In uno studio pubblicato su Brain, Giovanna Mallucci e il suo team hanno dimostrato come due farmaci, il Trazodone e il DBM, già testati sull’uomo per altre patologie, siano efficaci nell’interrompere il processo neurodegenerativo nel modello murino.
Il razionale dello studio
Numerosi sono i fattori che intervengono nell’indurre e nel sostenere un processo neurodegenerativo, ma recentemente uno tra essi è emerso come principale protagonista: l’iperattivazione dell’Unfolded Protein Response o UPR.
Si tratta di una risposta ben conservata nei mammiferi ad una situazione di stress cellulare quale l’accumulo di proteine mal ripiegate all’interno del Reticolo Endoplasmatico. Quando ciò avviene la cellula tenta di difendersi bloccando la sintesi proteica e incrementando gli chaperons molecolari, nel tentativo di rimuovere l’accumulo. Se questo obiettivo non viene raggiunto, alla cellula non rimane che attivare un processo di autodistruzione.
Quanto appena descritto sembrerebbe concorrere alla patogenesi della malattia di Alzheimer (AD), del morbo di Parkinson (PD), della Demenza Fronto-Temporale (FTD), della Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP) e della malattia di Creutzfeld-Jacob (CJD).
In queste patologie ad essere attiva in modo anomalo è una branca della UPR, nello specifico quella in cui interviene un enzima definito PERK che, quando fosforilato, agisce sul suo substrato eIFa2 fosforilandolo a sua volta.
Alti livelli di PERK-p ed eIFa2-p sono infatti temporalmente e spazialmente associati alla deposizione di proteine mal ripiegate specifiche per ciascuna malattia. È proprio su questa branca che il team della Dottoressa Mallucci ha focalizzato l’attenzione per lo sviluppo di possibili farmaci.
I primi farmaci
Per validare l’ipotesi che, attraverso l’inibizione o la riduzione dell’attivazione della UPR, si potesse interrompere il processo di neurodegenerazione, i ricercatori hanno sviluppato e testato sul modello murino diversi farmaci tra cui ne spiccano per efficacia due: GSK2606414 e ISRIB.
Entrambi i farmaci, andando ad agire sulla via PERK/eIFa2, hanno di fatto dimostrato una sostanziale azione neuroprotettiva, portando ad un effetto benefico indipendentemente dalle proteine mal ripiegate coinvolte. Un risultato di notevole spessore data la sua possibile applicazione al vasto range di patologie neurodegenerative.
Purtroppo però né GSK2606414 né ISRIB possono essere utilizzati nell’uomo a causa della tossicità sul pancreas del primo composto e dell’insolubilità dal secondo.
Questo limite, unitamente agli incoraggianti risultati ottenuti dall’intervento sulla UPR, ha spinto i ricercatori alla ricerca di farmaci che potessero essere usati efficacemente e in sicurezza sull’uomo.
Nella ricerca di un possibile farmaco due sono le principali strategie che possono essere adottate: da una parte la lunga e complessa produzione e sperimentazione di un nuovo farmaco, dall’altra la ricerca, nella farmacopea, di un farmaco già approvato per una specifica condizione, ma la cui azione si estenda anche al target terapeutico oggetto di uno studio. E’ proprio quest’ultima la strategia intrapresa dal team di ricercatori.
Lo studio
Innanzitutto i ricercatori hanno optato per il C. elegans come modello di studio di questa via, in quanto l’esposizione alla tunicamicina porta il nematode ad attivare la UPR con un effetto facilmente osservabile, ovvero un blocco della crescita. Qualsiasi farmaco che agisce inibendo la UPR porta a uno sblocco e permette al nematode di crescere e ingrandirsi.
Dei 1040 farmaci contenuti nella NINDS Custom Collection 2, un vasto database dei farmaci attualmente disponibili in neurologia, 20 hanno permesso al nematode di superare il blocco della tunicamicina. Da questi 20 candidati i ricercatori hanno poi ristretto la rosa fino a giungere a 2 composti: il Trazodone e il Dibenzoilmetano (DBM).
Nei test in vitro, i due farmaci hanno dimostrato di ristabilire la sintesi proteica inibendo solo parzialmente la UPR e ciò è vantaggioso, in quanto il blocco completo era alla base della tossicità di GSK2606414.
Stabilita l’efficacia dei composti in vitro i ricercatori sono quindi passati al modello murino, calcolando le dosi equivalenti per il topo e somministrando i composti attraverso il cibo. Due sono stati i modelli in vivo usati: il primo nel quale è stata indotta una malattia prionica e il secondo nel quale è stata replicata una taupatia (categoria nella quale ricadono AD, FTD e PSP).
Sorprendentemente, nella maggioranza dei topi affetti da malattia prionica, sia il Trazodone che il DBM sono riusciti ad impedire la manifestazione di sintomi neurologici: si parla nello specifico dell’80% e del 71% dei topi rispettivamente: a fronte di un 100% di topi nel gruppo di controllo nei quali la malattia si è palesata clinicamente.
Considerando quel 20-30% di topi trattati che invece hanno mostrato i segni della progressione della malattia prionica, è possibile che abbiano ricevuto una dose inferiore in quanto dipendente dall’assunzione di cibo, purtroppo variabile a seconda del singolo topo.
Nel modello della taupatia è stata infine dimostrata un’azione neuroprotettiva a beneficio dell’ippocampo, nel quale non si è osservata quell’atrofia avanzata presente nei topi non trattati.
In aggiunta, in questo modello il Trazodone ha mostrato un effetto tanto inaspettato quanto interessante: una riduzione dei livelli di p-tau. La p-tau è un biomarker alterato in corso di taupatie e l’abbassamento dei suoi livelli è di notevole interesse in quanto si tratta di uno dei principali obiettivi delle terapie della malattia di Alzheimer.
Conclusioni
In un ambito caratterizzato da un elevato bisogno di farmaci efficaci quale è quello delle patologie neurodegenerative, il Trazodone e il DBM rappresentano due promettenti opzioni che potrebbero essere a breve testate in trial condotti sull’uomo.
Fonti | Studio Brain
