La metastasi rappresenta sicuramente uno dei processi più complessi e tutt’ora oscuri.
La disseminazione di cellule tumorali ad organi non adiacenti è quasi sempre la causa di morte per un paziente oncologico: raramente il tumore primario risulta di per sè letale.
Comprendere questo fenomeno con maggiore dettaglio è una sfida attuale per le scienze biomediche: ciò garantirebbe una migliore tempistica nei trattamenti, e molto probabilmente lo sviluppo di nuove terapie.
Numerose ricerche si concentrano su tracciare la storia evolutiva del cancro all’interno dell’organismo, processo estremamente elusivo e complesso.
Il caso
Indagare la storia di una metastasi non è semplice, ma la lungimiranza di un gruppo di ricerca del “Institute of Cancer Research” di Sutton ha trasformato una complicanza post-operatoria in un’opportunità.
Nel 2008 un paziente di 68 anni ha subito una biopsia, essendo affetto da adenocarcinoma polmonare (metastasi da CRC).
Sfortunatamente, durante l’esecuzione della procedura si è verificato un raro evento, denominato “needle tract seeding“: nel ritrarre l’ago utilizzato per estrarre il campione, alcune cellule tumorali sono state disseminate lungo il suo percorso.
Una serie di procedure operatorie minimizza la possibilità dell’evento descritto, ma in questo sfortunatissimo caso il paziente ha sviluppato una serie di metastasi toraciche.
Il paziente ha ricevuto inoltre una diagnosi per un adenoma a cellule Hurthle nel 2012, sviluppato indipendentemente rispetto al CRC.
Nel medesimo anno sono state inoltre individuate metastasi tiroidee e uroteliali. Il quadro è ricco di informazioni e rappresenta un interessante caso da caratterizzare.
Genomic profiling
L’avvento del “next generation sequencing” ha consentito enormi passi avanti nella comprensione del cancro.
Il fenotipo aberrante è causato infatti da una serie di mutazioni che vengono sviluppate nel corso del tempo da una popolazione cellulare: queste impronte sono estremamente eterogenee e interessano un ampio pannello di geni.
L’idea più ambiziosa nata negli ultimi anni è la medicina di precisione, che consentirebbe di analizzare il singolo tumore e disegnare così la migliore terapia possibile per ogni paziente.
Tutt’ora abbiamo una classificazione basata sul tessuto, che vincola l’utilizzo di molte terapie ad una precisa casistica (Cancro al seno, cancro alla prostata e così via).
Rimodellare questo paradigma, utilizzando invece le mutazioni caratteristiche come discriminanti, oltre ad essere un bersaglio interessante, consentono di tracciare la storia evolutiva delle cellule tumorali.
Quindi, tramite modelli statistici è possibile inferire la clonalità di una determinata mutazione e costruire un albero evolutivo che colleghi tra loro i diversi campioni provenienti da un paziente.
Nel nostro caso sono stati analizzati 409 geni collegati al cancro. Le mutazioni clonali individuate per il CRC riguardano i geni APC, CTNNB1, KRAS e TP53. Coerentemente con la diagnosi effettuata, le stesse mutazioni non sono state riscontrate nell’adenoma. Sono presenti, inoltre, dei tratti caratteristici che distinguono massa primaria e metastasi. Nel primo caso la metalloproteina ADAMTS20 risulta mutata, mentre nel secondo è la kinasi AKAP9 ad essere alterata. Ulteriori tratti clonali individuati sono la perdità di eterozigosi del cromosoma 5, guadagno del cromosoma 7 e amplificazione di un tratto del cromosoma 11, contenente i geni VEGFR1 e CDX2.
L’impronta temporale
La disseminazione avvenuta durante la biopsia ha generato delle metastasi e sappiamo con precisione in che momento tale evento è avvenuto.
Grazie a questo caso eccezionale, abbiamo a disposizione un time point certo, che consente di estendere il modello evoluzionistico in un dominio temporale. Sempre considerando possibili bias statistici, i ricercatori sono quindi in grado di scrivere una linea del tempo per il cancro utilizzando i diversi campioni a disposizione.
Interpretare la mappa
I risultati dello studio mettono in discussione le conoscenze precedenti: la metastasi del colon rettale, che si è estesa ai polmoni e alla tiroide in parallelo, sembra svilupparsi entro 12 mesi dallo sviluppo della massa primaria, molto più velocemente di quanto presupposto fino ad ora. Inoltre è stato stimato che la massa primaria si sia sviluppata da 5 a 8 anni prima della diagnosi.
Tuttavia, la crescita dei tumori secondari è risultata particolarmente lenta in questo caso specifico, suggerendo la presenza di un’ampia finestra in cui sarebbe possibile somministrare trattamenti adeguati.
Secondo quanto ipotizzato dai ricercatori, ciò sarebbe dovuto ad un basso grado di instabilità genetica nelle cellule neoplastiche, che ha reso il tumore meno aggressivo.
Risulta impossibile generalizzare il decorso di una patologia così eterogenea, ma quello di cui possiamo essere certi è che questo tipo di caratterizzazione temporale potrebbe nascondere la chiave per una terapia più precisa ed efficace.
In questo senso è importante ottenere un grande numero di mappe, in grado di catturare l’eterogeneità della patologia e poter agire sempre più efficacemente.
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