Le mutazioni rare che proteggono il cuore

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Sezione di coronaria con rottura di placca e trombo non occlusivo. -Fonte: http://www.onlinejacc.org/content/46/6/937

Nell’immaginario comune, il termine “mutazione genetica” ha spesso un’accezione negativa, ma queste possono essere anche buone. Per esempio, le mutazioni a carico di ANGPTL3, un gene coinvolto nel metabolismo dei trigliceridi. Una serie di studi condotti recentemente ci ha rivelato che i portatori di particolari mutazioni in questo gene sono protetti dalle malattie cardiovascolari.

Era il 1994 quando Mrs. Feurer si recò dal dottore e le furono prescritti degli esami del sangue per misurare i livelli di colesterolo. Quando Mrs. Feurer venne richiamata le comunicarono che i livelli di trigliceridi, LDL e HDL nel suo sangue erano incredibilmente bassi. Questi risultati erano abbastanza inusuali per una donna di 40 anni.

Il Dottor Gustav Schonfeld della Washington University a Saint Louis fu particolarmente incuriosito da questi risultati e chiese a Mrs. Feurer se poteva indagare anche sui suoi familiari. Sorprendentemente, alcuni di loro avevano livelli di trigliceridi molto bassi: doveva essere genetico.

A questo punto la caccia alle mutazioni genetiche era aperta. Qual era il gene coinvolto? Quali erano le mutazioni che davano a Mrs. Feurer e i suoi familiare il vantaggio di non doversi preoccupare dei trigliceridi? La risposta arrivò da Sekar Kathiseran, un cardiologo del Massachusetts General, che trovò delle mutazioni in entrambe le copie di un gene: ANGPTL3.

Tra i 9 figli di Mrs. Feurer, tre avevano entrambe le copie del gene non funzionanti e tre invece avevano una copia normale e una mutata. I primi avevano livelli di trigliceridi molto bassi, come la mamma. I secondi avevano livelli di trigliceridi bassi, ma non quanto quelli che avevano la mutazione in entrambe le copie del gene. Uno dei figli era un fumatore accanito, ma nonostante mostrasse una pressione arteriosa alta e il diabete di tipo 2, non aveva alcuna placca nelle sue arterie.

Il gene ANGPTL3 codifica per una proteina che concorre a regolare l’angiogenesi, la formazione dei vasi sanguigni. Alcune mutazioni a carico di ANGPTL3 possono causare Ipobetalipoproteinemia familiare, un gruppo di malattie del metabolismo lipoproteico che possono essere benigne o gravi con esordio molto precoce. E’ stato appurato che questo gene riveste anche un importante ruolo nel metabolismo dei trigliceridi, per questo motivo mutazioni in questo gene possono portare a bassi livelli di trigliceridi nel sangue.

Ispirandosi a Mrs. Feurer e alla sua famiglia, le compagnie farmaceutiche stanno ora testando dei farmaci che possano abbassare i livelli di trigliceridi.

In un recente studio pubblicato sul New England Journal of Medicine, i ricercatori hanno testato un anticorpo monoclonale che agisce come antagonista del gene ANGPTL3 in modelli animali di arteriosclerosi. I risultati sono incoraggianti: l’antagonismo di ANGPTL3 riduce la formazione di placche arteriosclerotiche. Inoltre sono state rilevate riduzioni dose-dipendenti di trigliceridi in volontari umani trattati con le stesso anticorpo, mimando gli effetti delle mutazioni di Feurer e la sua famiglia.

Non sappiamo ancora in quale misura questa scoperta aiuterà a ridurre le malattie cardiovascolari, ma siamo di fronte ad un nuovo approccio alla ricerca. l’idea di fondo è quella del Resilience Project: andare a caccia delle mutazioni “buone” negli individui naturalmente protetti da tratti patologici.

http://www.beatricebiologist.com/2014/10/cancer-gene/

FONTI | Studio 1, Studio 2, ANGPTL3