“Si può non essere d’accordo su quale molecola inneschi la malattia di Alzheimer, ma siamo tutti d’accordo che il risultato finale è la morte dei neuroni.” – Salvatore Oddo, della Arizona State University-Banner Health.
In un recente studio pubblicato su Nature Neuroscience un team multicentrico di ricercatori ha dimostrato per la prima volta come alla base della perdita neuronale causata dalla malattia di Alzheimer (AD) vi sarebbe la necroptosi.
Necroptosi
Con il termine necroptosi si fa riferimento a uno dei diversi meccanismi con cui la cellula può andare incontro a morte programmata.
Si tratta di un processo solitamente messo in atto dalle cellule per difendersi dall’attacco di un virus. Durante l’infezione viene infatti prodotto TNFa che, agendo sul suo recettore TNFR1, innesca la via della necroptosi.
Tra i protagonisti di questa via si ritrova RIPK1, che recluta RIPK3 formando il necrosoma e portando in ultimo all’oligomerizzazione di MLKL, proteina effettrice della cascata molecolare.
Rispetto all’apoptosi, l’altra principale forma di morte cellulare programmata, la necroptosi ha il vantaggio di stimolare una risposta immunitaria tramite il rilascio di Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs), utile nella risposta dell’organismo all’attacco di un patogeno.
Se ,però, la necroptosi è un processo fisiologico quando attivato nel contesto appropriato, una sua disregolazione può causare diverse condizioni morbose: pancreatite, infarto miocardico, ictus, sclerosi multipla e SLA sono solo alcune.
E, grazie allo studio di Oddo e dei suoi collaboratori, ora anche la malattia di Alzheimer si è aggiunta all’elenco.
Lo studio
Nello studio, i ricercatori hanno dapprima valutato i livelli di RIPK1, RIPK3 e MLKL in una regione notoriamente interessata dall’AD: il lobo temporale.
Per fare ciò, hanno analizzato i reperti autoptici di diverse coorti del Brain and Body Donation Program, distinguendo un gruppo di cervelli provenienti da pazienti che avevano ricevuto in vita la diagnosi di AD e un gruppo di cervelli donati da pazienti sani, usati quindi come controllo.
Dal confronto tra i due gruppi è emerso che nei pazienti con AD i livelli di RIPK1 e MLKL erano più alti del gruppo di controllo, e tanto più alti erano i livelli di RIPK1 tanto minore era il peso del cervello. Ciò dimostrerebbe che laddove la malattia colpisce, causando atrofia, si ha l’attivazione della necroptosi.
È, inoltre, interessante notare che i ricercatori hanno riscontrato una correlazione tra l’attivazione della necroptosi e i livelli di proteina Tau, ma non tra necroptosi e l’altro grande protagonista della patogenesi dell’AD, il b-Amiloide. Ciò corrobora la crescente evidenza che il pattern di atrofia cerebrale nei pazienti con AD non è tanto legato a quello di formazione delle placche senili quanto piuttosto al pattern di distribuzione dei grovigli neurofibrillari.
In ultimo, i ricercatori hanno riscontrato una correlazione tra i livelli di RIPK1 e MLKL e i punteggi ottenuti dai pazienti al Mini Mental State Examination (MMSE) nelle visite precedenti alla loro morte, individuandone una reciprocità inversa.
Modello animale e prospettive future
Al termine del loro studio, il team di ricercatori ha voluto testare gli effetti dell’inibizione della necroptosi nel modello murino utilizzando un farmaco che andasse a bloccare l’attività di RIPK1.
Come previsto, nei topi trattati i neuroni sono stati salvaguardati dall’azione del necrosoma e ciò ha permesso ad essi di ottenere risultati migliori in test cognitivi quali la navigazione spaziale.
Ciò potrebbe rappresentare un notevole passo avanti nella ricerca di un trattamento per questa malattia. Se, infatti, vi è ancora un acceso dibattito sul ruolo della proteina Tau e del b-Amiloide nell’innescare e sostenere la patogenesi dell’AD, identificare un’unica via su cui convergono i diversi fattori scatenanti permetterebbe di agire selettivamente su questa, prevenendo la progressiva perdita dei neuroni e delle funzioni da essi garantite.
Fonti | Studio Nature Neuroscience
