Nuovo meccanismo alla base del rigetto nel trapianto d’organo

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trapianto

Il nostro corpo è LA macchina perfetta.

Secoli e secoli di evoluzione hanno permesso lo sviluppo di silenziosi quanto efficaci sistemi capaci di intervenire quando veniamo messi a dura prova.

Il nostro sistema immunitario è l’esempio perfetto: i meccanismi con cui riconosce, attacca e distrugge i patogeni esterni sono da tantissimo tempo oggetto di studio e ancora oggi continuano a sorprenderci.

Negli ultimi tempi, di pari passo all’avanzamento delle scoperte sul nostro corpo, sono nate pratiche e tecniche che hanno drasticamente migliorato la qualità di vita di molti pazienti.

In particolare, passi da gigante sono stati fatti nell’ambito chirurgico, permettendoci di sviluppare e perfezionare la chirurgia dei trapianti, una tecnica che, sebbene abbia raggiunto un alto grado di affidabilità, presenta ancora delle limitazioni.

Queste sono rappresentate dal rigetto: nonostante, infatti, la chirurgia venga applicata a regola d’arte, spesso si assiste a casi di rigetto (iperacuto, acuto accelerato, acuto o cronico) dovuti all’intervento del nostro sistema immunitario che, riconoscendo questi “nuovi organi” come non propri (not self), li attacca.

Premesse

Sebbene la fisiopatologia del rigetto sia oggetto di studio da diverso tempo, finora non erano stati pienamente compresi alcuni meccanismi che ne stavano alla base: ora, grazie ad uno studio pubblicato su Science Immunology da un team di ricercatori dell’università di Pittsburg si è arrivato a capire quali sono i meccanismi precoci che “triggerano” il rigetto, con la speranza che si possa arrivare a terapie più efficaci per i pazienti sottoposti a trapianto.

Nonostante siano abbastanza chiari i meccanismi cellula dendritica-linfocita-rigetto, non era stato ancora chiarito come la cellula dendritica fosse in grado di capire che l’organo trapiantato provenisse da un altro individuo, fino ad ora.

Ciò che è stato scoperto dai ricercatori, getta le basi per lo sviluppo di nuove terapie anti-rigetto.

Lo studio

Per capire come la cellula dendritica riconosca alcuni antigeni come provenienti da un altro organismo (not self), i ricercatori hanno sottoposto cavie murine knock-out per alcuni geni codificanti sottotipi di linfociti T, B e NK (Natural Killer) a trapianto di tessuto.

Secondo i modelli più recenti, non dovrebbe esserci stata una risposta specifica, in quanto le cavie mancavano di elementi della linea linfoide.

Ciò che ha sorpreso i ricercatori è che osservando la risposta che avveniva nel corpo del ricevente, la presenza di un polimorfismo nel gene codificante la “proteina di regolazione del segnale α (SIgnal-Regulatory Protein Alpha o SIRPα)” nei tessuti del donatore, attivava comunque una risposta al tessuto trapiantato nel ricevente (innata, non specifica per l’assenza dei linfociti).

La SIRPα è una proteina già nota, sappiamo infatti che è una proteina d’inibizione che si trova sulla membrana cellulare: quando entra in contatto con la proteina di membrana CD47 presente sui i monociti, li inibisce tramite il legame SIRPα-CD47 impedendo che la cellula venga fagocitata (e per questo è anche conosciuta come la “don’t eat me signal”).

Il futuro dei trapianti oltre il MHC

I ricercatori hanno dimostrato che, nonostante possa esserci un’alta compatibilità nel pattern MHC, se il tessuto del donatore presenta una SIRPα differente (polimorfica) rispetto a quella del ricevente, nel momento in cui essa interagirà con il CD47 presente sulla membrana dei monociti del ricevente non verrà riconosciuta.

Il monocita quindi, non essendo inibito dal legame SIRPα-CD47 procederà alla fagocitosi della cellula del tessuto trapiantato e, differenziandosi in cellula dendritica, migrerà verso il linfonodo, presenterà ai linfociti il MHC del tessuto trapiantato e li attiverà, portando inevitabilmente al rigetto.

Grazie a questo studio, i riflettori sono stati puntati su un nuovo meccanismo coinvolto nel rigetto d’organo.

Il monocita quindi, non essendo inibito dal legame SIRPα-CD47 procederà alla fagocitosi della cellula del tessuto trapiantato e, differenziandosi in cellula dendritica, migrerà verso il linfonodo, presenterà ai linfociti il MHC del tessuto trapiantato e li attiverà, portando inevitabilmente al rigetto.

Ciò che ora i ricercatori vogliono fare è sequenziare il gene SIRPα tra i vari donatori e destinatari di organo o midollo osseo e quindi vedere quanto un mismatch nel legame SIRPα-CD47 possa influire nel risultato dopo il trapianto (e portare al rigetto).

Se questi risultati saranno confermati, in futuro assisteremo sempre meno a casi di rigetto d’organo e sempre più a casi di uomini e donne che, grazie ad un gesto di grande generosità, potranno avere un miglioramento in termini prognostici e di qualità di vita notevole.

La Fisiopatologia

Per chi volesse approfondire la fisiopatologia del rigetto da trapianto:

Uno dei principali attori nella scienza del trapianto d’organo è il “complesso maggiore di istocompatibilità” (MHC) che, per semplificare, può essere considerato come una “carta d’identità” delle nostre cellule: sopra ogni cellula, vi è un pattern di proteine specifico per ogni individuo che identifica quella cellula come “propria dell’organismo” e quindi da non attaccare.

Quando viene trapiantato un organo, esso presenta il pattern di proteine proprio del donatore e, sebbene si cerchi (grazie anche alle moderne tecniche) di arrivare ad una compatibilità col ricevente il più possibile prossima al 100%, alcuni elementi del MHC del donatore possono essere più o meno diversi da quelli del ricevente.

Nel caso in cui il pattern MHC del donatore presenti un elevato grado di diversità rispetto al ricevente, intervengono i linfociti, cellule dell’immunità specifica, effettrici del rigetto.

I linfociti, tuttavia, non hanno la capacità innata di riconoscere MHC proprio dal MHC proveniente da un altro organismo. Per farlo, è necessario l’intervento di un altro protagonista: la cellula dendritica.

Questo particolare tipo di cellula, deriva dal monocita: letteralmente mastica le proteine estranee e “riconoscendo” la diversità del MHC del donatore migra verso il linfonodo più vicino, presentando ai linfociti quale pattern va attaccato.

FONTI | Donor SIRPα polymorphism modulates the innate immune response to allogeneic grafts