Scoperti i motivi alla base della gravità della Dengue secondaria

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Un gruppo di ricerca misto, comprendente scienziati provenienti da America e Nicaragua, è riuscito a risolvere uno dei puzzle che più assillavano gli infettivologi tropicali, ovvero le motivazioni per le quali la febbre da virus Dengue avesse delle forme molto più gravi quando contratta nuovamente rispetto alla prima infezione.

La conferma sperimentale del modello teorico ipotizzato in precedenza fornisce importanti risultati in termini di comprensione di questa diffusissima malattia e solleva questioni circa la creazione di vaccini adeguati, presidi necessari ma attualmente non disponibili.

Cos’è la Dengue

Il virus Dengue è un particolare tipo di virus appartenente alla famiglia dei flaviviridae, genere flavivirus. Ne esistono 4 varianti sierologiche (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4) e sono caratterizzati da un RNA a singolo filamento a polarità positiva, un capside icosaedrico ed un pericapside costituito da glicoproteine E1 e E2. La contrazione del virus, che avviene per puntura da parte di zanzare Aedes aegypti vettrici (per questo sono chiamati anche arbovirus), si associa a diversi quadri clinici: una forma lieve, con sintomi simil-influenzali che si risolve autonomamente, la febbre “delle ossa rotte” e due forme molto gravi più rare, la febbre dengue emorragica e la sindrome da shock da dengue, responsabili dei circa 12500-25000 morti all’anno. Il virus è endemico nelle zone equatoriali, dove infetta dalle 50 alle 100 milioni di persone all’anno.

Come si manifesta la malattia

La malattia tipica da dengue è la febbre “delle ossa rotte”, in quanto si manifesta con mialgie diffuse, dolore al dorso, febbre elevata, cefalea frontale e dolore retroorbitale, che si instaurano dai 4 ai 7 giorni dopo il contagio. Si possono aggiungere manifestazioni cutanee, come il rash maculo-papulare e alterazioni ematologiche, come trombocitopenia, leucopenia e innalzamento delle transaminasi epatiche. La malattia dura generalmente una settimana ed ha decorso benigno se non complicata. La problematica principale risiede proprio in quei casi in cui si associano forme di malattia molto più grave, quali le già citate “febbre emorragica da dengue”(DHF) e la “sindrome da shock da dengue”(DSS), caratterizzati da fragilità vasale, ipotensione grave, trombocitopenia, manifestazioni emorragiche, fino all’insufficienza d’organo e alla morte.

Risolviamo il puzzle: ipotesi e studio

E’ noto da tempo che queste condizioni così importanti sono tanto più frequenti quanto più alto è il rischio di reinfezione da parte di varianti sierologiche diverse, dette eterotipiche (e.g prima infezione da DENV-1 e reinfezione da DENV-4), ma la motivazione di questo comportamento particolare non era stata compresa appieno fino ad oggi.

La teoria messa in campo, ampiamente dibattuta, era stata quella della ADE (antibody-dependent enhancement), secondo cui a specifiche concentrazioni, gli anticorpi evocati dalla reinfezione si leghino sì ai virioni, ma non ne permettano l’eliminazione, quanto l’internalizzazione a livello dei macrofagi, con successiva attivazione di vie metaboliche  inducenti la liberazione di molecole vasodilatatorie e proinfiammatorie. Pur confermata su modelli animali, tale ipotesi non aveva avuto, fino ad oggi, testimonianze su umano, obiettivo che invece si prefigge tale studio.

La composizione della coorte di studio ha previsto il reclutamento di 8002 bambini tra i 2 e i 14 anni di età provenienti dal Nicaragua in un arco di tempo di 12 anni, in cui sono stati studiati e messi in correlazione i livelli di anticorpi anti-DENV con i sintomi della malattia. I campioni di anticorpo sono stati rilevati utilizzando l’iELISA nei bambini, all’inizio della sperimentazione. In questa maniera si sono potuti creare dei gruppi in base al valore del titolo anticorpale:

  • Nullo: soggetti che non sono mai entrati in contatto con il virus
  • Basso (inferiore a 1:21)
  • intermedio/alto (1:21-1:80)
  • altissimo (maggiore di 1:1280)

Si è visto che, per quanto riguarda il rapporto di incidenza DHF/DSS e i valori anticorpali, la presenza di un valore pre-infezione nullo o (post-infettivo) altissimo si è associato, analogamente alle curve ottenute in vitro, a bassissimo rischio di avere le manifestazioni gravi delle malattie (1,6%-1,5%) mentre quasi 8 volte più elevato per i valori intermedi (fino all’11,4%). La motivazione di questo comportamento, secondo gli autori, risiederebbe nel fatto che un titolo anticorpale elevato permetterebbe un’attività neutralizzante i virioni più spiccata rispetto a range minori.

La relazione è risultata robusta anche alle variazioni nelle linee guida varate nel 2009 dal WHO circa una nuova e più completa definizione di DHF/DSS, includendo altri sintomi e complicanze e chiamandoli Dengue+Warning e Severe Dengue, seppure con una magnitudine diversa e più bassa, a causa della diversa natura delle due classificazioni utilizzate: mentre la WHO è principalmente volta all’inquadramento diagnostico, quindi volutamente più inclusiva, la precedente era più focalizzata sui segni emorragici e vascolari.

In conclusione, alla luce dei risultati ottenuti, questo studio risulterà importante per:

  • la creazione di vaccini efficaci e sicuri contro il virus: se è vero che c’è necessità, affinché possano effettivamente funzionare, del raggiungimento di un certo valore del titolo anticorpale, tale valore deve essere ben calibrato e non raggiungere range associati ad un aumento significativo del rischio post-infettivo secondario;
  • l’instaurarsi di successivi trials clinici che elucidino ancora meglio le meccaniche fisiopatologiche alla base dell’ADE.

FONTI| articolo originale,

BIBLIOGRAFIA| Nosografia della Dengue: “Harrison’s principles of internal medicine” Kasper, Fauci, LOngo, Hauser et al. 19th  edition; “Microbiologia Medica” Murray, Rosenthal, Pfaffer settima edizione italiana

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