Che cos’è la cronobiologia? Intervista al professor Roberto Manfredini

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Il premio Nobel per la Medicina e la Fisiologia 2017 è stato assegnato a tre scienziati statunitensi, ovvero Jeffrey C. HallMichael Rosbash e Michael W. Young, virtuosi della scoperta dei meccanismi molecolari che regolano i ritmi circadiani.

Sulla scia di questa assegnazione, approfondiamo insieme il tema della cronobiologia con uno dei massi esperti italiani, vale a dire il prof. Roberto Manfredini, professore di Medicina Interna presso l’Università degli Studi di Ferrara e direttore del dipartimento di Clinica Medica dell’azienda ospedaliera Sant’Anna di Cona (Ferrara).

  1. Professor Manfredini, la cronobiologia, nell’immaginario collettivo, sembra essere un campo di ricerca piuttosto nuovo ed innovativo. Da alcuni anni, anche sulle riviste divulgative per il grande pubblico, si assiste ad un aumento degli articoli dedicati ad essa o che comunque ne contengono un rimando. Che cos’è e quando nasce la cronobiologia?

La cronobiologia moderna (la prima intuizione risale al 300 a.c., con Androstene di Taso) risale agli anni ’50 del secolo scorso, quando Franz Halberg dimostra che alcune variabili del nostro organismo presentano un “massimo” e un “minimo” nel corso della giornata, con un andamento quindi ritmico circadiano. Oggi, se digitiamo “circadian rhythm” sul motore di ricerca scientifico più in uso, PubMed, compaiono circa 72.000 articoli, con una crescita continua esponenziale. E pensare che l’essere vivente più vecchio del mondo, la Gonyaulux polyedra, un protozoo unicellulare di quasi 2 miliardi di anni fa, possiede ben tre ritmi circadiani (fotosintesi, luminiscenza, e divisione cellulare). E gli studi degli studiosi vincitori del premio Nobel hanno enormemente contribuito a chiarire i profondi meccanismi biologico molecolare e genetici di questa attività ritmica della materia vivente.

  1. Entriamo nello specifico: come fa il nostro organismo a regolare le proprie funzioni in base a stimoli esterni come la luce? Quali cellule o organi risentono di questi ritmi e cosa, di fatto, permette a questi meccanismi di funzionare?

Il sincronizzatore principale dei nostri ritmi biologici è dato dall’alternanza luce-buio. Lo stimolo luminoso, attraverso un fascio ancestrale che nulla ha a che vedere con quello della visione, conduce lo stimolo luminoso direttamente dalla retina all’interno del cervello, nell’ipotalamo. Qui, nel cosiddetto nucleo soprachiasmatico, ha sede l’orologio biologico principale (masterclock), costituito da un gruppo di neuroni (appena circa 15-20mila) dotati di possibilità di generare i ritmi (attività pace-maker). La luce attiva un interruttore che dà un segnale di blocco della melatonina e il via alle attività. Il buio dà un segnale opposto, con attivazione della melatonina e riposo e sonno. Tutte le cellule e tutti gli organi sono coinvolti in questo meccanismo, e negli ultimi anni si è scoperto che numerosi organi o cellule sono anche in grado di possedere orologi “secondari”, che in parte rispondono al masterclock e in parte sono regolati anche da altri sincronizzatori.

  1. Parlando più nel concreto, nella vita di tutti i giorni, quali sono le funzioni del nostro organismo che risentono dell’influenza di questi bioritmi?

Di fatto, praticamente tutte le funzioni del nostro organismo risentono della influenza ritmica circadiana. E c’è quindi sempre un momento “migliore” e uno “peggiore”, nell’arco del giorno, per qualsiasi cosa. Alcuni esempi: attività e prestazioni fisiche anche di tipo sportivo; performances mentali, psico-cognitive, attenzione, memoria;  addormentamento e sonno; alimentazione e tanto d’altro. Noi portiamo dalla nascita, con i nostri geni ed il DNA, una informazione ben precisa sulla regolazione ritmica, e ognuno di noi presenta una preferenza circadiana individuale, definita cronotipo, che fa sì che certuni siano particolamente in forma e altamente prestativi, sotto molti aspetti, già dall’immediato post-risveglio mattutino, con poi un netto crollo nelle ore serali-notturne (cosiddette “allodole“) ed altri invece hanno difficoltà al mattino ma sono straordinariamente efficaci la notte (cosiddetti “gufi“). È anche vero che questi ritmi e queste preferenze possono poi essere modificate, nel corso della vita, ad opera ad esempio da sincronizzatori sociali o ambientali imposti (esigenze lavorative, di famiglia, scarsa o ampia illuminazione dell’ambiente di residenza e così via).

  1. Entrando invece nel settore della medicina, c’è una qualche relazione tra malattia e questi bioritmi? Esistono malattie che risentono direttamente o nelle loro manifestazioni di questi ritmi?

Una serie di studi, anche del nostro gruppo, antesignani sin dagli anni ’80 dello scorso secolo, hanno mostrato che per la maggior parte delle patologie acute, specialmente ma non esclusivamente a carico dell’apparato cardiovascolare, è possibile identificare un preciso timing preferito di esordio nel corso della giornata. Infarto del miocardio, cardiomiopatia Tako-Tsubo, ictus, rottura o dissezione dell’arteria aorta, embolia polmonare, ad esempio, sono caratterizzate da un evidente incremento della frequenza nelle ore mattutine che fanno seguito al risveglio, e da un picco più blando a metà pomeriggio. Alla base, tutta una serie di fattori sfavorevoli (al mattino si registra un aumento dei valori di pressione arteriosa e di frequenza cardiaca, le coronarie sono più strette, si assiste ad una adesione maggiore delle piastrine con maggiore tendenza a formare il trombo, mentre l’attività endogena deputata a sciogliere il trombo è ridotta…). Tutte questi fenomeni, si badi bene, sono di entità lieve e certamente non pericolosi se presi singolarmente, ma proprio perché avvengono tutti nella stessa finestra temporale, possono scatenare – in soggetti predisposti – l’inizio della malattia.

  1. Infine, le faccio una domanda su ciò che sarà: secondo lei, lo studio della cronobiologia come modificherà l’approccio clinico alle malattie o alle cure mediche? 

Già ora sono disponibili una serie di possibilità di terapia “temporizzata”, ovvero mirata all’ attenzione verso l’utilizzo di determinati farmaci nel momento in cui maggiore è l’effetto terapeutico e minore invece quello tossico. Trattamento dell’ipertensione arteriosa, terapia dell’artrite reumatoide, chemioterapia di alcune malattie neoplastiche, e così via. Non è sempre vero che un farmaco assunto in diversi momenti della giornata abbia sempre lo stesso effetto. “Tempus, non solum dosis, venenum facit” è stata la straordinaria intuizione di Franz Halberg oltre settanta anni fa.