L’orologio biologico e la permeabilità ai farmaci della barriera emato-encefalica

1633
Le cellule della glia, marcate in verde, circondano i vasi (in nero) e forniscono supporto ai neuroni -qui tinti in rosso. - Image by © C.J.GUERIN, PHD/Science Photo Library/Corbis

Ricercatori della University of Pennsylvania hanno scoperto che la barriera emato-encefalica (BEE) delle mosche della frutta ha un orologio molecolare che la rende più o meno permeabile nelle 24 ore.

Nella Drosophila il tessuto è più permeabile ai farmaci durante la notte, offrendo una possibile spiegazione del motivo per cui alcune medicine funzionano meglio se somministrate in determinati momenti della giornata.

“Morte è quanto vediamo stando svegli, sonno quanto vediamo dormendo.” – Eraclito

Barriera emato-encefalica

La barriera emato-encefalica (BEE), come un buttafuori di una discoteca esclusiva, fa da guardia tra il cervello e il resto del corpo.

La barriera è costituita da giunzioni strette tra le cellule che rivestono i vasi sanguigni con una funzione di protezione del tessuto cerebrale dagli elementi nocivi (per esempio chimici e infettivi) presenti nel sangue, pur tuttavia permettendo il passaggio di sostanze necessarie alle funzioni metaboliche.

Questa barriera impedisce il passaggio in particolare di sostanze idrofile o con grande peso molecolare, con una capacità di filtraggio molto più selettiva rispetto a quella effettuata dalle cellule endoteliali dei capillari di altre parti del corpo.

Un ulteriore fattore che contribuisce è costituito dalle proiezioni delle cellule astrocitarie che circondano le cellule endoteliali della BEE, determinando un’ulteriore barriera.

 

 

Il problema

Un ostacolo chiave per lo sviluppo di farmaci per il trattamento delle malattie del cervello e del sistema nervoso centrale è proprio la presenza di questa barriera: questa rende infatti difficoltosa la distribuzione al tessuto cerebrale dei farmaci presenti nel sangue.

Se ciò da un lato impedisce che farmaci utilizzati nel trattamento di una patologia periferica agiscano anche a livello del sistema nervoso centrale, determinando eventualmente effetti indesiderati centrali, dall’altro, nel caso di patologie che riguardino proprio il tessuto cerebrale, la difficoltà di farvi arrivare farmaci in concentrazioni adatte ad ottenere un’azione farmacologica terapeutica è alla base della difficoltà del trattamento di molte di queste patologie.

Per aumentare la distribuzione dei farmaci al tessuto cerebrale possono essere utilizzate diverse tecniche, per lo più avanzate.

In generale i farmaci vengono somministrati a dosi più elevate, ma questa strategia comporta un rischio per altri organi, con maggiori effetti collaterali.

Una metodica largamente impiegata per aumentare la concentrazione di farmaci a livello del tessuto cerebrale è la somministrazione intratecale, ossia l’introduzione del farmaco direttamente nel liquor attraverso puntura lombare o pompe intratecali; dal liquor il farmaco diffonde così al tessuto nervoso. Questa è ovviamente una tecnica molto invasiva e non scevra da rischi.

Cronoterapia

Sebbene questo concetto di rapporto tra l’ora di somministrazione di un farmaco e la sua efficacia, noto come cronoterapia, esista da almeno 60 anni, ha ricevuto scarsa attenzione da parte della medicina.

Tuttavia, i biologi stanno continuando a svelare le complessità molecolari dei ritmi cellulari e stanno cominciando a capire quanto sia pervasiva l’influenza dell’orologio circadiano; di conseguenza la cronoterapia sta guadagnando sempre più attenzione.

Studi passati hanno già dimostrato la validità della teoria:

  • Un esempio è uno studio condotto presso l’Università di Birmingham. Per tre inverni consecutivi, uomini e donne sani di età superiore ai 65 anni hanno eseguito la vaccinazione antinfluenzale stagionale in determinati momenti della giornata: 9-11 o 15-17. Un prelievo di sangue un mese dopo ha rivelato che i partecipanti, che ammontavano a circa 300 nei tre anni, avevano livelli più alti di anticorpi anti-influenza se avevano ricevuto le vaccinazioni al mattino. I risultati hanno suggerito che i ritmi quotidiani dei corpi delle persone hanno ottimizzato il vaccino efficacia.
  • In uno altro studio sull’espressione genica nei topi, ad esempio, i ricercatori hanno trovato un’espressione periodica dei geni bersaglio di 56 dei 100 farmaci più venduti negli Stati Uniti, tra cui aripiprazolo (antipsicotico), esomeprazolo (inibitore di pompa protonica) e duloxetina (antidepressivo).

Inoltre Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash e Michael W. Young hanno vinto il premio Nobel 2017 per la fisiologia e medicina per aver fatto luce sui meccanismi che controllano i ritmi circadiani, a sottolineare la sempre maggiore importanza che questi rivestono.

Lo studio

Per indagare la permeabilità della BEE, il team ha iniettato una tinta fluorescente nei moscerini della frutta, ogni 4 ore durante tutta la giornata.

Hanno scoperto che è entrata più tintura nel cervello degli insetti in prima serata che nelle altre somministrazioni (le mosche sono più attive durante il giorno).

Quando i ricercatori hanno invece iniettato mosche prive del “gene periodo”, che codifica un elemento essenziale dell’orologio circadiano, non hanno osservato alcuna differenza nei livelli di colorante nel cervello delle mosche nel corso della giornata, suggerendo che la permeabilità dipende dall’orologio molecolare.

Barriera Emato-Encefalica di moscerino della frutta marcata.
SHIRLEY ZHANG AND AMITA SEHGAL

Nelle mosche, la BEE è composta da due strati di cellule gliali, subperineurale e perineurale.

Gli scienziati hanno osservato che l’aumento della permeabilità durante la notte è dovuto a una diminuzione generale dell’efflusso attivo, cioè del movimento delle sostanze dalla glia subperineurale attraverso i trasportatori; hanno anche scoperto che la diminuzione dell’efflusso coincide con un aumento delle giunzioni intercellulari che collegano la glia subperineurale con la glia perineurale.

Gli ioni di magnesio, che regolano la funzione del trasportatore di efflusso, diffondono dalla glia subperineurale nella glia perineurale attraverso queste giunzioni, con conseguente minore attività del trasportatore e una maggiore ritenzione di farmaci dal lato del cervello durante la notte.

Come conferma, i ricercatori hanno somministrato un farmaco antiepilettico (fenitoina) a un ceppo di mosche che può essere stimolato meccanicamente per avere convulsioni.

Le mosche che sono state medicate in prima serata hanno mostrato tempi di recupero dalle convulsioni più veloci rispetto alle mosche che hanno assunto il farmaco nel pomeriggio. Nelle mosche senza orologio molecolare, il farmaco ha funzionato alla stessa velocità indipendentemente dall’ora del giorno in cui è stato somministrato.

Il meccanismo mediato dal magnesio è di nuova scoperta, ma ancora non è chiaro se si applichi nel contesto dei vertebrati, poiché le caratteristiche anatomiche delle strutture delle BEE di insetti e vertebrati sono piuttosto distinte.
Il gruppo sta infatti attualmente esaminando se il meccanismo si verifica anche nei mammiferi.

Conclusione

In futuro si presterà sempre più attenzione alla cronobiologia, anche nella somministrazione di farmaci per le malattie difficili. Un farmaco che non è molto efficace alle 9 di mattina potrebbe essere un successo alle 21:00! 

Fonti |Articolo su TheScientistFull paper- Cell; Cronoterapia; Wiki