Una speranza in più per i tumori pediatrici

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L’associazione italiana registro tumori (AIRTUM) stima che nel quinquennio 2016-2020 saranno diagnosticate, in Italia, circa 7000 neoplasie tra bambini e 4000 tra adolescenti; una stima che benché significativa è in realtà in linea con il quinquennio precedente.

La buona notizia è, però, che il tasso di mortalità delle stesse è in netto costante decremento: infatti, nel 2008 l’ammontare dei decessi era circa 1/3 rispetto a quello registrato negli anni 70’.
Questi traguardi sono stati raggiunti grazie ad una migliore conoscenza dei meccanismi biologici con cui queste neoplasie si formano, ma anche e soprattutto grazie a farmaci sempre più specifici e selettivi per ciascheduna neoplasia: la così detta Tailored-Terapy (letteralmente “cucita sul paziente”).

Su questa lunghezza d’onda, è di poche settimane fa la presentazione dei risultati di un trial clinico dell’UT Southwestern’s Simmons Cancer Center in cui si è voluto dimostrare l’efficacia di un farmaco, il Larotrectinib, nel trattamento di diverse neoplasie – soprattutto pediatriche – con risultati prodigiosi.

CHINASI E ONCOGENESI

Le mutazioni che possono insorgere nelle neoplasie possono essere della più variegata specie e queste, in genere, non sono mai presenti singolarmente ma si possono associare a formare un “mosaico mutazionale”.
Eppure, alcune alterazioni sono più caratterizzanti delle altre: si pensi al gene NF nello sviluppo della Neurofibromatosi oppure al gene RB per il Retinoblastoma.
Il geni che codificano per TRK (acronimo di Chinasi del recettore Tropomiosinico, ne esistono 3 diverse) giocano un ruolo importante nella normale fisiologia dello sviluppo del SNC – soprattutto nei riguardi della percezione del dolore, appetito e memoria – ma, qualora mutato, può concorrere in maniera primaria a indurre lo sviluppo di variegate neoplasie.

In realtà, mentre è determinante in una percentuale limitata delle neoplasie dell’adulto, nelle patologie neoplastiche pediatriche la mutazione è molto più frequente soprattutto in forme tumorali rare come il fibrosarcoma infantile (o in genere nei tumori dei tessuti molli), il nefroma mesoblastico , il carcinoma papillifero della tiroide oppure nel colangiocarcinoma.
In generale, viene ad essere mutato nell’ 1% delle neoplasie solide.
Non si tratta effettivamente di una mutazione, ma di una traslocazione: uno dei 3 geni – NTRK1/2/3 – che codificano per TRK viene traslocato e fuso in prossimità di altri geni – che sono variabili da tumore a tumore – e questo causa una attivazione perenne e non regolata – poiché indipendente dal ligando – dello stesso recettore: ciò permetterebbe alle cellule neoplastiche di crescere in maniera indefinita.

LO STUDIO

Nello studio citato si è voluta valutare l’efficacia del farmaco Larotrectinib.
Questo appartiene alla classe degli inibitori-tirosin chinasici e, pertanto, interrompe il circolo vizioso instauratesi mediante un legame inibente del recettore ma non solo: poiché è altamente selettivo per TRK, esso è incapace per definizione di causare la più gran parte degli effetti avversi che si sviluppano negli attuali trattamenti chemioterapici.
Perciò, può essere utilizzato solo quando c’è una documentata mutazione di TRK, altrimenti non avrà effetto.

Lo studio ha previsto una prima fase di reclutamento di 55 pazienti con età variabile – dai 4 mesi ai 76 anni – ma che avessero ricevuto una diagnosi molecolare di fusione del gene TRK (nello specifico sono state ritrovate in questo gruppo “relativamente piccolo” di pazienti ben 17 traslocazioni diverse) e sono stati quindi trattati con il farmaco in oggetto.
La risposta di questi pazienti è stata del 75%, un risultato straordinario che può essere suddiviso come segue:

  • 13% dei pazienti ha avuto una risposta completa (sorprendentemente due bambini affetti da fibrosarcoma infantile hanno avuto una riduzione della malattia tale da permettere un intervento chirurgico curativo con salvataggio dell’arto).
  • 62% ha avuto una risposta parziale
  • In un 13% la malattia è rimasta stabile
  • Nel 9% dei pazienti si è avuta una progressione di malattia.

Nel rimanente 4% dei soggetti la verifica dello stato di malattia non è stata possibile.

 

 

Inoltre, gli effetti collaterali del farmaco si sono verificati in una limitata percentuale di pazienti – il 5% – e soprattutto sono stati dose-dipendente nonché di grado 1 (in genere aumento di ALT/AST, anemia o costipazione) tanto che nessun paziente ha interrotto il trattamento durante tutta la fase di osservazione.
Quello che più sorprende è che il Larotrectinib non solo è efficace, ma mantiene un effetto nel tempo: ad 1 anno il 55% dei pazienti era ancora in una condizione libera da progressione di malattia e globalmente l’86% dei pazienti che aveva ricevuto una risposta – parziale o totale – ha mantenuto il trattamento nel tempo oppure si è sottoposto ad un intervento chirurgico curativo.
Il paziente con la più lunga risposta ha raggiunto soglia di 27 mesi.
Solamente in 10 pazienti si è sviluppata una resistenza indotta dal farmaco – correlata alla mutazione del dominio chinasico extracellulare – ma comunque 8 di questi non hanno interrotto la somministrazione poiché hanno riportato comunque benefici clinici.

CONCLUSIONI

Le potenzialità dello studio sono molteplici e incoraggianti, tanto che la Food and Drugs Administration sta considerando di accelerare gli studi condotti su questo farmaco allo scopo di espanderne il campo di applicazioni.
Infatti, sono in sviluppo molecole analoghe a questa che riescano però a bypassare l’eventuale insorgenza di una resistenza farmaco-indotta.
In definitiva, passi in avanti di questo genere concorrono, giorno per giorno, a evidenziare i “punti deboli” delle cellule neoplastiche con l’obiettivo, in un futuro non troppo lontano, di rendere il cancro una malattia sempre più curabile.

 

Fonti: Articolo 1Articolo 2Articolo 3