Zika e tumori: quando non sempre le zanzare sono da cacciar via

2640
Le cellule di medulloblastoma- in blu-infettate dal virus Zika- in rosso

Nel Febbraio del 2016, a ridosso dell’avvio delle Olimpiadi che si sarebbero svolte nell’agosto di quello stesso anno in Brasile, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) sancì che l’epidemia del virus Zika era divenuta un’urgenza di sanità pubblica di portata internazionale.

La stessa organizzazione suggerì altresì, in attesa di un possibile vaccino, di ricorrere alla pratica dell’aborto terapeutico nei paesi interessati dall’epidemia: tutto questo poiché tale virus è in grado di determinare con alta probabilità -se contratto in gravidanza– microcefalia nel nascituro (e la relazione causa-effetto è stata confermata dall’isolamento dell’agente virale nel SNC).

Il virus Zika è un virus a RNA appartenente al genere Flavivirus e fu isolato per la prima volta nel 1947 da un primate in Uganda (similmente a quanto avvenne per il virus HIV) nella foresta Zika, da cui trae il nome.
Il virus è trasmesso da numerose zanzare del genere Aedes e, negli ultimi anni, soprattutto da Aedes albopictus (zanzara tigre) il che desta preoccupazione, poiché tale zanzara si è adattata ai climi più temperati dell’emisfero boreale e pertanto potrebbe dar luogo a futuri focolai epidemici anche in queste zone (Europa e America del nord).

Le novità giungono però da uno studio brasiliano pubblicato il 26 aprile per la prestigiosa rivista Cancer Research: il virus Zika potrebbe essere utilizzato come “arma” per aggredire, e abbattere, aggressive neoplasie del SNC dell’uomo.
Lo studio è firmato dai professori Mayana Zatz e Oswaldo Keith Okamoto, ambedue apparteneneti all’istituto di bioscienze dell’università di San Paolo.

Lo studio

Oggetto di ricerca sono state le cellule neoplastiche che presentano mutazioni in geni che regolano il pathway neurogenetico, come ad esempio mTOR o WNT: tali cellule dimostrano altresì caratteristiche di staminalità neuronale e pertanto vengono definite come cellule staminali tumorali(CSC).
I tumori derivati da queste cellule, o composti largamente da queste, sono molto difficili da aggredire terapeuticamente –nondimeno con terapie gravate da numerosi effetti indesiderati– e pertanto associati a prognosi infausta.

Le linee cellulari prese come riferimento sono:

  • Cellule neoplastiche proprie del SNC: medulloblastoma (2 linee cellulari) e tumore rabdoide teratoide atipico;
  • Cellule che danno origine a tumori non del SNC: tumore mammario, colon e prostata.

Fase 1: in vitro

La prima fase di questo studio è stata caratterizzata da un approccio “in vitro“: alle linee cellulari in oggetto sono state inoculate dosi via via crescenti di virus Zika fin quando non si è individuata la dose utile a stabilire l’infezione.
Dopo aver atteso 72h, si è inoltre proceduti all’attuazione di una indagine microscopica in immunofluorescenza per determinare se effettivamente il virus avesse infettato le cellule e se si stesse replicando all’interno di esse: queste sono le due condizioni necessarie affinché si possa parlare di vera infezione.

Già qui si sono individuate le prime differenze: la dose necessaria, infatti, per infettare le cellule proprie del SNC era di gran lunga minore rispetto a quella necessaria per infettare le linee non-SNC.

Inoltre, nelle linee cellulari di mammella e colon, l’infezione non si è potuta sviluppare –anche a grandi dosi di patogeno- differentemente dalla linea cellulare prostatica dove un minimo attecchimento c’è stato, ma comunque di limitata entità.

Questo è un manifesto esempio di tropismo virale: un agente eziologico è in grado di infettare con alta specificità un tessuto -in questo caso il Sistema Nervoso Centrale (neurotropismo)– e lasciare indenni i restanti.

Le cellule infettate dal virus Zika vanno incontro a morte per lisi della membrana plasmatica, come attestato sperimentalmente dall’innalzamento dei livelli delle caspasi nonché enzimi intracellulari.

Ma lo studio in vitro non poteva dirsi ancora completato; rimaneva ancora una spinosa questione: la capacità del virus Zika di indurre morte cellulare era limitata alle cellule neoplastiche del SNC o sarebbero state intaccate anche le cellule neuronali sane?

I ricercatori hanno così indotto la differenziazione di cellule staminali neuronali (NSCs) in neuroni maturi e hanno valutato quanto queste cellule fossero più o meno suscettibili di infezione: i risultati hanno dimostrato che le cellule neoplastiche sono assolutamente più sensibili sia all’infezione che alla consequenziale morte rispetto alle cellule sane.

Le cellule di medulloblastoma – in blu – infettate dal virus Zika – in rosso (fonte: science daily)

Comunque, i maggiori risultati si sono ottenuti con le linee cellulari di tumore rabdoide teratoide atipico (probabilmente per una maggiore suscettibilità genica) sebbene la metodica abbia dimostrato opportunità d’efficacia anche per il glioblastoma e per l’ependimoma.

Fase 2: in vivo

Per la seconda fase ci si è avvalsi dell’utilizzo di modelli murini –quindi uno studio “in vivo“- nei quali è stato indotto lo sviluppo delle stesse neoplasie viste precedentemente, ovvero sia medulloblastoma che tumore rabdoide.

Comunque, benché la localizzazione primaria della neoplasia fosse nei ventricoli laterali, ci si è voluti spingere oltre simulando un modello di malattia avanzata con disseminazioni spinali e corticali.

Si è quindi proceduti iniettando una dose di agente virale nei suddetti ventricoli laterali -per il tramite del liquor cefalorachidiano- e si è valutata susseguentemente la risposta.

I risultati sono stati incredibili: nella maggioranza dei casi si è avuta una riduzione significativa della massa tumorale e in qualche caso finanche una scomparsa delle lesioni metastatiche ancora, e soprattutto, nel gruppo affetto da tumore rabdoide.

Il gruppo di topi non trattato ha avuto una sopravvivenza totale di 30 giorni, differentemente dal gruppo trattato nel quale si è arrivati ad una mediana di sopravvivenza di 80 giorni; inoltre, poiché il decesso è avvenuto per complicanze legate all’avanzato stadio di malattia, se l’infusione virale fosse avvenuta ad uno stadio più precoce, probabilmente le sopravvivenze sarebbero state migliori.

Benché questo, bisogna precisare che se lo stesso virus viene somministrato in animali sani ma immunodepressi –condizione necessaria affinché la neoplasia possa diffondersi- questi sviluppano un’infezione severa causata da Zika: è stato infatti dimostrato che le copie virali che infettano le cellule tumorali, in vivo, sono meno virulente rispetto alle stesse che infettano però una cellula sana.
Una sorta di meccanismo di “auto-confinamento” del danno alla cellula tumorale.

Conclusioni

Quello appena citato è un incoraggiante esempio di “Oncolytic Virotherapy“, un campo della medicina oncologica in cui si cerca di utilizzare agenti, da sempre nemici dell’uomo, nelle vesti di armi da utilizzare contro le cellule neoplastiche: una sorta di “cavallo di Troia” virologico.

Il team della Dr.ssa Zatz, visti i progressi effettuati, è in procinto di ricevere l’approvazione per trial da condursi sull’uomo.

Questi, non sono solo giustificabili dal fatto che si sono ottenuti risultati prodigiosi, ma anche grazie al fatto che, durante l’epidemia del 2015, centinaia e centinaia di brasiliani furono infettati da Zika e di questi circa l’80% fu asintomatico o solo lievemente sintomatico.

Infatti, l’utilizzo di terapie onco-virali paucisintomatiche rappresenta un enorme vantaggio a fronte di chemioterapie che, soprattutto per questi tumori, necessitano di innumerevoli ed estenuanti cicli con correlati effetti collaterali.

Attenzione però, probabilmente questa terapia non diventerà un sostituto alla tradizionale chemioterapia, ma deve essere intesa più come un’arma a questa complementare, nell’ottica di una medicina oncologica che si approccia alla malattia in modo sempre più multidisciplinare.

Fonti| Articolo su Science Daily; Approfondimento su cdc.gov