Secondo per mortalità oncologica nel mondo intero, il carcinoma epatocellulare (HCC) rappresenta una delle sfide odierne più complicate nella sfera della salute. Una ricerca condotta dall’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, in collaborazione con gli Atenei di Firenze e Chieti, apre nuove scenari di cura, facendo luce sul possibile ruolo terapeutico degli inibitori di pompa protonica. Si tratterebbe dell’ennesimo caso di un intuitivo riposizionamento farmacologico. Si può già parlare di nuova speranza?
L’ HCC, un nemico quasi inattaccabile.
Come già accennato è tra le principali cause di morte per cancro. Il carcinoma epatocellulare ad oggi viene perlopiù affrontato con la chirurgia. Ciononostante, nel 70% dei pazienti si verifica recidiva entro cinque anni dall’intervento, con conseguenza di prognosi infausta qualora non si ricorra ad un non sempre possibile trapianto. L’opzione farmacologica più innovativa si indirizza invece verso l’inibizione immunitaria, che tuttavia non sfugge ai meccanismi di resistenza metabolici e immunosoppressivi tipici delle cellule tumorali.
La ricerca dell’Istituto si concentra sulla spiccata ipossia caratterizzante l’HCC. Tale debito cellulare di ossigeno è associabile alla repentina velocità di sviluppo delle cellule maligne e all’infiammazione cronica. Inoltre, a livello microscopico l’ipossia si ascrive ad una riprogrammazione metabolica condotta dalla glicolisi anerobica, a sua volta promotrice della sovrapproduzione di lattati e acidi carbonici.
Tale microambiente acido e ipossico, assieme all’infiammazione locale e alla capacità di elusione della sorveglianza immunitaria adattativa, rendono dunque questo tipo di carcinoma estremamente aggressivo e difficilmente attaccabile.
Il ruolo chiave dei regolatori del pH
Tali assunti hanno spinto i ricercatori a cercare un razionale finalizzato ad ottimizzare la terapia antitumorale, agendo appunto sui meccanismi metabolici di sopravvivenza delle cellule cancerose. Non a caso l’ipossia tumorale contribuisce ad un ambiente acido, ricco dunque di ioni idrogeno, per i quali le cellule maligne si armano di particolari regolatori di pH. Tali regolatori promuovono l’estrusione degli ioni idrogeno dal citoplasma, contribuendo ad un ambiente favorevole alla sopravvivenza cellulare.
Tali trasportatori di membrana sono identificabili nel V-ATPasi e nelle anidrasi carboniche IX e XII, la cui sovraespressione non a caso è da tempo riscontrata in una discreta molteplicità di altri adenocarcinomi. Nello specifico dell’HCC, si assiste ad una duplice sovraespressione sulla membrana delle cellule tumorali e sugli immunosopressori, fedeli alleati della proliferazione maligna. La ricerca proposta avrebbe dunque trovato riscontro favorevole nell’inibizione farmacologica di tali regolatori di pH, confermandone un ruolo principe per la vitalità cellulare.
Una nuova opportunità negli IPP
Tali inibizione farmacologica viene quindi garantita dagli inibitori di pompa protonica (IPP), antiulcera di elezione ai primi posti tra i farmaci più venduti. Gli IPP classicamente agiscono ionizzandosi in ambiente acido e stabilendo un legame covalente con i gruppi tiolici (SH) della cisteina presente a livello della subunità proteica, inibendo irreversibilmente l’attività della pompa protonica del lume gastrico.
In conclusione, la Ricerca dovrà ancora dimostrare gli effetti antitumorali in vivo degli IPP, per poter eleggere le sovraespresse proteine di membrana i nuovi bersagli terapeutici nei pazienti affetti da HCC. Tuttavia il nuovo assunto costituisce la concreta opportunità di intraprendere un percorso logico e complementare alla cura del temuto carcinoma epatocellulare.
Fonte: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5993489/
