Gli ASOs: nuove prospettive per le malattie neurodegenerative

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Una nuova ricerca presentata a Los Angeles nel corso del 70° Academy of Neurology (AAN) Annual Meeting 2018 mostra nuove frontiere nell’uso dei farmaci ASOs.

Gli Oligonucleotidi antisenso (ASOs)sono ribonucleotidi o desossiribonucletidi costituiti da circa 15-20 paia di basi, dunque di piccola dimensione (oligo), e con una sequenza 3′-5′ (antisenso). E’ una nuova classe di farmaci inizialmente sviluppata per trattare malattie ereditarie e ora studiata per numerose condizioni patologiche che negli ultimi anni, questi hanno dimostrato risultati soddisfacenti per il trattamento di patologie neurologiche quali Alzheimer, Parkinson, sclerosi laterale amiotrofica, demenza frontotemporale, atassia spinocerebellare, dolore e disturbi rari.

In questo studio, i ricercatori hanno riportato i risultati di Fase III in merito all’uso degli ASOs terapeutici per sopprimere l’espressione di mutazioni nella Malattia di Huntington.

Il nuovo oligonucleotide antisenso (ASO) si chiama IONIS-HTTRx, è stato sviluppato da IONIS in collaborazione con Timothy Miller presso la Washington University di St. Louis e ha mostrato buone potenzialità per fornire benefici modificanti la malattia.

La malattia di Huntington (HD) è una patologia rara, di tipo ereditario e degenerativo, che può definirsi ‘ipercinetica’ per il fatto di comportare, come principale ed iniziale sintomo, quello di movimenti continui e scoordinati, ma anche disturbi cognitivi e del comportamento il cui esordio avviene intorno ai 40-50 anni.

Nelle fasi avanzate della malattia il malato perde la capacità di parola e le funzioni motorie diventando in tutto e per tutto dipendente dalle cure degli altri.

Il gene responsabile della HD si trova sul cromosoma 4 e contiene le informazioni per la produzione di una proteina chiamata huntingtina (HTT), la cui funzione è ancora ignota. Nessun trattamento modificante la malattia è attualmente disponibile. Tuttavia, la sua progressione è stata ritardata in modelli di roditori transgenici sopprimendo la produzione di HTT.

Lo studio

Sono stati arruolati 46 pazienti con HD precoce in 9 centri nel Regno Unito, in Canada e in Germania. A tutti sono state somministrate in modo randomizzato quattro dosi di ASO mediante un’iniezione mensile di 90 e 120 mg farmaco o placebo per 3 mesi, seguite da un periodo di follow-up senza trattamento della durata di 4 mesi.

«Un ASO è un singolo filamento di DNA modificato chimicamente che è stato progettato per legarsi sensibilmente all’mRNA dell’huntingtina e ‘spegnerlo’, il che significa che viene prodotta una minore quantità della proteina tossica mHTT»

spiega Sarah J. Tabrizi, dell’University College, di Londra.

I neurologi sostengono che se la somministrazione comincia presto, prevenendo la formazione della proteina mutante, si dovrebbero trattare tutti gli aspetti della malattia e persino ritardarne la comparsa.

Nello studio attuale, il nuovo farmaco è stato somministrato nel liquido cerebrospinale.

I pazienti hanno mostrato un abbassamento significativo del livello di proteina huntingtina mutante (mHTT) dopo 7 mesi, misurati nel liquido cerebrospinale (CSF). Durante la fase di trattamento attivo, la dose del farmaco in studio è stata aumentata più volte a dosi crescenti.

Inoltre, il farmaco è stato ben tollerato a tutte le dosi testate, ed il 100% dei partecipanti ha completato lo studio. Sebbene sia ora necessaria la replicazione in studi più ampi, questo appare un primo passo importante in uno studio di fase iniziale della patologia.

Prospettive

Questi risultati richiedono un follow-up e una ripetizione in studi in tempi maggiori e una casistica più ampia, ma i risultati sono incoraggianti.
Tutti i partecipanti ora fanno parte di uno studio di estensione in aperto, in cui ognuno sta ricevendo il trattamento attivo.

Questo consentirà di seguire a lungo termine i soggetti che ricevono frequenti dosaggi dell’ASO e fornirà ulteriori informazioni decisive oltre a quelle che si otterranno dallo studio programmato per il quale dovrebbe iniziare il reclutamento il prossimo anno.

«Il nostro obiettivo immediato è curare le persone con sintomatologia della malattia di Huntington» ha ribadito Sarah J. Tabrizi.

In caso di successo, verranno attuate le prove di prevenzione in soggetti portatori del gene nelle fasi iniziali ed asintomatiche. La speranza è di essere un giorno in grado di prevenire completamente questa malattia ritardandone l’insorgenza.

FONTI | articolo,malattia di huntington.