Individuato un possibile target per sconfiggere il Glioblastoma multiforme

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Gli scienziati della Virginia Commonwealth University ritengono di aver scoperto il punto debole del glioblastoma multiforme (GBM).

In particolare, sembra che un meccanismo che protegge le cellule staminali del glioma possa potenzialmente essere sfruttato per sviluppare nuovi e più efficaci trattamenti per il tumore cerebrale più letale.

IL GLIOBLASTOMA

Il glioblastoma , noto anche come glioblastoma multiforme, è il tumore più comune e più maligno tra le neoplasie della glia. In particolare, si tratta della forma più grave di astrocitoma infiltrante, che rappresentano circa l’80% dei tumori cerebrali primitivi dell’adulto. Abitualmente, sono localizzati negli emisferi cerebrali, ma possono anche svilupparsi nel cervelletto, nel tronco encefalico o nel midollo spinale, generalmente nella IV-VI decade di vita. I segni e i sintomi d’esordio più comuni sono dati da crisi epilettiche, cefalea e deficit neurologici focali correlati alla sede anatomica coinvolta.

Il glioblastoma tende a presentarsi con due quadri clinici diversi: come malattia di nuova insorgenza negli individui più anziani (molto più comunemente) ,ed in questo caso si parla di glioblastoma primitivo, oppure meno frequentemente nei pazienti giovani come progressione di un astrocitoma di basso grado (in questo caso si parla di glioblastoma secondario).

A livello genotipico, caratteristiche sono il segnale proliferativo prolungato e l’evasione dal controllo dei soppressori della crescita. A livello istopatologico, invece, sono tipiche le variazioni nell’aspetto del tumore da una regione all’altra: alcune zone sono dure e di colore biancastro, altre sono molli e giallastre (come conseguenza della necrosi tissutale), altre ancora mostrano degenerazione cistica ed emorragia.

Purtroppo, si tratta di un tumore estremamente difficile da curare con pochi casi di sopravvivenza oltre i tre anni. I tentativi di trattamento prevedono le opzioni della chirurgia, della radioterapia e della chemioterapia.

LA RICERCA

Proprio per questo motivo, la recente scoperta degli scienziati della Virginia Commonwealth University rappresenta un grande messaggio di speranza nel panorama di questa terribile neoplasia. Infatti, gli studiosi ritengono di aver scoperto il “tallone d’Achille” del glioblastoma,come riportato dallo studio recentemente pubblicato negli Atti della National Academy of Sciences: un meccanismo che protegge le cellule staminali del glioma possa potenzialmente essere sfruttato per sviluppare nuovi e più efficaci trattamenti.

Ma cosa sono le cellule staminali del glioma?

A partire dagli anni Novanta,diversi studi effettuati prima sugli animali e poi sull’uomo hanno mostrato che all’interno del cervello c’è una continua produzione di nuove cellule. In particolare, nel giro dentato dell’ippocampo e nella zona subventricolare dei ventricoli laterali sono state individuate delle cellule staminali neuronali multipotenti, in grado, cioè, di produrre nuove cellule indifferenziate (staminali) e cellule mature, quali neuroni, astrociti ed oligodendrociti. Sono anche capaci di auto-rinnovamento, in tal modo fanno sì che il numero totale delle cellule rimanga costante.

D’altra parte, un filone della ricerca ha scoperto, a partire dal 2002, che nei tumori cerebrali, in particolare nei glioblastomi, esiste una gerarchia di cellule tumorali. Nel senso che una (piccola) parte del tumore è fatta da cellule che hanno le stesse caratteristiche delle staminali neuronali, tant’è che gli autori hanno coniato il nome di cellule staminali neoplastiche del cervello (brain tumor stem cells). Sono queste il motore del tumore e sono solo le ultime ad essere soggette agli attacchi delle terapie.

Le staminali neoplastiche sono di fatto refrattarie a radioterapia e chemioterapia, in quanto capaci di auto-riparare in tempo i danni effettuati dalle terapie tradizionali, prima che i danni divengano irreversibili e tali da rendere inattiva la cellula. Basta, quindi, che una sola staminale cerebrale neoplastica sfugga alla chirurgia perché si rimetta in moto il meccanismo e si abbia una ripresa di malattia.

Riguardo queste cellule staminali, i ricercatori hanno dimostrato che l’autofagia protettiva (processo in cui le cellule si liberano di componenti inutili o disfunzionali) consente alle cellule staminali di glioma di resistere all’anekis,una forma di morte cellulare programmata che si verifica quando le cellule si staccano dalla matrice extracellulare (fenomeno che dimostra quanto l’interstizio abbia un ruolo attivo e fondamentale nel nostro organismo).

Lo studio ha scoperto che questo meccanismo protettivo è regolato dal gene MDA-9 / Syntenin, un gene non a caso sovraespresso sia nel glioblastoma multiforme che in altri tipi di tumore: MDA-9 / Syntenin mantiene l’autofagia protettiva attivando BCL2, un gene che regola la morte cellulare. Inoltre, i ricercatori hanno dimostrato che MDA-9 / Syntenin sopprime elevati livelli di autofagia che sarebbero tossici per la cellula attraverso la segnalazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) la cui eccessiva attività non a caso contribuisce alla crescita del tumore in un’ampia varietà di neoplasie oltre al glioblastoma.

Utilizzando cellule di glioblastoma da pazienti sottoposti a rimozione chirurgica dei loro tumori, gli scienziati hanno dimostrato la perdita di queste funzioni biologiche protettive in assenza di MDA-9 / Syntetin. Questi risultati sono stati poi testati su modelli murini in cui si è verificato un aumento della sopravvivenza dopo l’inibizione di MDA-9 / Syntenin: infatti, in assenza di MDA-9 / Syntenin, l’EGFR non è più in grado di mantenere l’autofagia protettiva, mentre i livelli elevati e sostenuti di autofagia tossica ne riducono drasticamente la sopravvivenza.

PROSPETTIVE PER IL FUTURO

Si spera, in futuro, di poter sfruttare l’inibizione di MDA-9/Syntetin per sviluppare nuovi e più efficaci trattamenti non solo per il glioblastoma multiforme ma anche per altri tumori: infatti, i ricercatori sperano di determinare se il processo che hanno scoperto si possa applicare alle cellule staminali di altri tipi di cancro. Il primo passo, nel frattempo, è stato fatto per il glioblastoma con la recente dimostrazione di efficacia di un farmaco inibitorio sperimentale noto come PDZ1i nel ridurre la capacità di MDA-9 / Syntenin di promuovere l’invasione delle cellule del tumore in vitro e in vivo.

FONTE: http://www.pnas.org/content/115/22/576