Sarà possibile predire il rischio di leucemia con il machine learning?

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Bone marrow smear test revealed the presence of a high number of myeloblasts, which indicates the diagnosis of acute myeloid leukemia. FONTE: https://www.spandidos-publications.com/10.3892/ol.2015.3139

Uno studio pubblicato su Nature da Abelson et all. si propone di individuare dei fattori predittivi che possano aiutare i medici a calcolare il rischio di sviluppare leucemia mieloide acuta con anni di anticipo, fornendo importanti contributi nella comprensione ed attuazione pratica della medicina predittiva in campo oncologico.

Cos’è la leucemia acuta mieloide (LAM)

La leucemia mieloide acuta (LAM) una relativamente rara (incidenza circa 3 per 100.000 abitanti), ma infausta malattia del sangue caratterizzata da proliferazione rapida ed incontrollata di precursori cellulari indifferenziati di natura mieloide all’interno del midollo osseo rosso, dove di norma avviene l’ematopoiesi. L’aumento del numero di cellule porta ad ingolfamento del midollo, ad un aumento della competizione per i fattori di crescita ed in generale a un’insufficienza midollare che si traduce in citopenia della linea eritroide (anemia grave), piastrinopenia (deficit coagulativi importanti), disfunzioni immunitarie (incapacità di combattere infezioni batteriche, fungine, virali), febbre, eventi cardiovascolari per aumento della viscosità ematica, calo ponderale importante, splenomegalia ed altri sintomi e segni direttamente od indirettamente connessi alla malattia.

Nonostante il corteo sintomatologico, non sempre la LAM si palesa in maniera conclamata, presentandosi sfumata o con sintomi aspecifici, per cui si può arrivare tardivamente alla diagnosi (mortalità del 90% sopra i 65 anni, in assenza di trattamento specifico).

Eziologicamente, si riconosce nella mutazione di alcuni geni driver nelle HSPCs (e.g. TP53, FLT3, NPM1, DNMT3A e PML-RARalfa nella variante promielocitica), il primum movens della neoplasia; alcuni geni sono deleti, altri ipermutati, altre volte si formano cromosomi di fusione, ma l’effetto netto è sempre la proliferazione incontrollata di un sottotipo cellulare immaturo.

Lo studio

Il lavoro di Abelson et all. si è concentrato sulla ricerca di elementi che possano predire l’eventuale insorgenza di LAM in una popolazione di 509 persone (coorte di studio) utilizzando il deep sequencing per l’analisi genica.

In altri studi precedenti era stato scoperto un fenomeno particolare, detto ARCH, che vede l’accumulo di mutazioni simil-leucemogene in cellule precursori di individui sani, senza significato patologico chiaro.

Sulla scorta di questa nozione, la coorte è stata suddivisa in due gruppi, uno con lesioni che poi hanno portato alla LAM (95 individui) e 414 senza LAM. Analizzando i geni dei due gruppi, è stato visto che:

  • Nel 73,4% dei pre-LAM è stato riscontrato ARCH, ma solo nel 36,7% del gruppo di controllo;
  • La VAF (frequenza di varianti alleliche) era del 10% nel 39% dei soggetti pre-LAM, mentre solo del 4% nei soggetti di controllo

Entrambi questi parametri, importanti indicatori di possibile neoplasia ematologica, sono risultati alterati nel gruppo di studio rispetto al controllo.

L’espansione del clone neoplastico non è risultata diversa nei due gruppi, seppure mutazioni erano presenti precocemente nei soggetti pre-LAM, verosimilmente per una questione di adattamento selettivo all’ambiente citochinico locale oppure per una scarsa numerosità del campione.

I geni più frequentemente mutati sono risultati DNMT3A e TET2, ma essendo presenti anche nel gruppo ARCH non leucemogeno, non hanno portato a particolari conclusioni. Altri geni, come CEBPA e NPM1, sono stati considerati come possibili candidati, ma non è stato possibile individuare alcuna mutazione canonica o putativa di progressione.

Per comprendere quanto valesse il peso di ciascun gene mutato, i ricercatori hanno considerato una pannello molto ampio di geni e si sono accorti che tanto più un gene è ricorrente nelle varie tipologie di cancro tanto più esso sarà importante nell’insorgenza della malattia, oltre ad un altro effetto particolare: per quasi tutte le sequenze driver (eccetto TP53, DNMT3A, TET2), vi era un rischio aumentato di due volte ad ogni aumento del 5% della grandezza espansiva del clone; per SRSF2 invece il rischio aumentava in relazione all’aumento della VAF.

Il modello creato dai ricercatori basato sul peso dei geni, la VAF, l’espansione del clone ed altri parametri, è stato poi elaborato con il machine learning.

Ne è uscito uno strumento potente ed utile nella previsione di malattia con anni di anticipo, seppur modificabile e perfettibile data la relativamente bassa sensibilità e specificità.
Successivamente, utilizzando altri dati presi dalla clinica, come l’indice di anisocitosi, la caduta della conta piastrinica, la riduzione dei monociti, la riduzione dei globuli bianchi (tutti sopra la soglia di citopenia), gli studiosi sono arrivati a progettare un protocollo parallelo e complementare, capace di calcolare il rischio con il 25,7% di sensibilità ed il 98,2% di specificità a 6-12 mesi dalla diagnosi.

Conclusioni

Lo studio fornisce alcuni importanti indicazioni di carattere metodologico, affrontando la fattibilità di tecniche di prevenzione tumorale nel contesto delle neoplasie liquide, storicamente refrattarie ad indagini di questo tipo. Certamente saranno necessarie ulteriori ricerche che possano affinare o rivedere i modelli al fine di renderli più performanti, meno costosi e più applicabili nei programmi di screening.

 

FONTI| articolo originale

 

Andrea Tagliolini
Nato nel caldo luglio del 1994 in quel di Assisi, questo povero studentello di Medicina dell'Ateneo perugino, quando non sommerso dai sacri testi, divide la sua vita tra il basket amatoriale, la lettura di saggi e le bastonate alle pseudoscienze.