In arrivo l’immunoterapia per il tumore al seno HER2+

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tumore al seno

Ottobre è il mese della prevenzione del tumore al seno.
Per questa neoplasia la prevenzione si è dimostrata un’arma efficace, a volte salvavita, considerando che ogni anno in Italia ricevono diagnosi circa 52.000 mila donne (1 su 8), ed essendo quindi la patologia neoplastica femminile più frequente.
I dati incoraggianti non mancano: la sopravvivenza a 5 anni si è portata dall’81% all’ 87% e la mortalità è in lento, ma continuo, decremento.

Come già detto, questi risultati sono possibili grazie alla potente arma della prevenzione ma anche grazie alle nuove terapie che di giorno in giorno diventano sempre più mirate e specifiche per il sottotipo di tumore alla mammella insorto. Recente è stata l’approvazione italiana del Palbociclib (IBRANCE) quale farmaco da usarsi in combinazione con un soppressore selettivo del recettore degli estrogeni (Fulvestrant) nelle donne con tumore della mammella estrogeno responsivo nonché metastatizzato.

Ma i progressi riguardano anche un altro sottotipo di tumore al seno: quello HER2+.

Recentemente, i risultati di uno studio pre-clinico condotto dell’istituto oncologico Vall D’Hebron sono stati pubblicati sulla rinomata rivista Science Traslational Medicine dove si è gettata nuova luce sul ruolo potente e specifico dell’immunoterapia nel trattamento del cancro al seno HER2+.

L’immunoterapia

Per immunoterapia in campo oncologico si intende la capacità del nostro sistema immune, adeguatamente stimolato e indotto, di sviluppare una risposta contro le cellule neoplastiche al fine di ottenere una remissione (parziale o completa) e/o un controllo della malattia.
Queste terapie, che si stanno largamente affermando nel panorama oncologico, sono in genere da affiancarsi alle terapie antineoplastiche tradizionali (radio e chemioterapia).
Il bersaglio di questa risposta immune sono gli antigeni tumorali, che possono essere di due tipologie:

  1. Antigeni tumore associati: antigeni che sono espressi sì dal tessuto tumorale, ma anche dai tessuti sani in particolari condizioni/periodi .
  2. Antigeni tumore specifici: antigeni espressi esclusivamente dal tessuto tumorale.

Infatti, una delle più grandi limitazioni all’impiego dell’immunoterapia è proprio rappresentata dallo sviluppo di effetti indesiderati quale risultante di una risposta immune sviluppata contro tessuti sani, e per questo nociva.

Ebbene, esiste un sottotipo di tumore della mammella (circa il 25% dei casi totali) nel quale il gene HER2/neu viene amplificato portando ad una sovraespressione del recettore tirosin-kinasico HER2.

Il recettore HER2 viene ad essere espresso anche in tessuti normali ma la sua attivazione – e quindi la crescita e differenziamento cellulare – sono vincolati alla presenza del ligando diversamente da quanto accade nel tumore della mammella HER2+ dove c’è un’attivazione costitutiva del recettore che porta le cellule tumorali a proliferare in maniera incontrollata.

Dalle vecchie alle nuove terapie

Benché il tumore della mammella HER2+ sia già oggetto di terapia specifica per il recettore HER2 sovraespresso (vedesi l’utilizzo ormai consolidato in terapia degli anticorpi Transtuzumab e/o Pertuzumab diretti proprio verso tale recettore) si è cercato di utilizzare l’immunoterapia nelle vesti delle cellule CAR-T (cellule del paziente ingegnerizzate nelle quali il recettore T è modificato, capace di riconoscere specifici bersagli) contro HER2.

Sebbene si siano ottenuti benefici da un punto di vista oncologico, gli effetti avversi su tessuti sani che esprimono HER2 non sono tardati ad arrivare.
Si è tentato riducendo la dose delle CAR-T infuse ma la risposta anti-neoplastica è risultata insufficiente. Pertanto, per superare questa limitazione,  i ricercatori dell’istituto di Vall D’Hebron hanno utilizzato un approccio innovativo.

Circa il 40% dei tumori HER2+ presentano un frammento particolare al C terminale della proteina denominato p95HER2 ottenuto dallo splicing alternativo dal gene HER2/neu.
Ebbene, questo frammento è interessante per due motivi:

  1. E’ espresso esclusivamente dalle cellule tumorali, quindi non dà luogo ad effetti avversi in altri tessuti.
  2. I ricercatori hanno sviluppato anticorpi specifici per la sola porzione di p95HER2 e non per l’intera HER2, in maniera tale da poter colpire con assoluta selettività le cellule tumorali.

Ma tali ricercatori hanno compiuto un ulteriore passo in avanti: hanno realizzato anticorpi “bi-specifici”.
Sono anticorpi con struttura bi-partita (un po’ come se fossero due anticorpi fusi insieme) e per questo sono in grado: da un versante, di riconoscere un epitopo (nello specifico,  p95HER2) e dall’altro un ulteriore epitopo (il co-recettore dei linfociti T, o CD3).
Pertanto, quello che accade è che questi anticorpi agiscono come un ponte, legando le cellule T e permettendo a queste di agire proprio a livello delle cellule tumorali bersaglio, poiché legate all’altra estremità dall’anticorpo.

Tutto questo garantisce specificità e selettività nella risposta immuno-mediata.

I risultati degli studi pre-clinici in modelli murini di tumore della mammella sono stati assolutamente incoraggianti non solo nella risposta clinica, ma anche per i siti di risposta: infatti, una grossa problematica che si ha con gli attuali trattamenti è l’impossibilità per questioni farmacocinetiche di penetrare la barriera emato-encefalica. Questo porta alla ridotta risposta in caso di metastasi encefaliche.
Ebbene, nei modelli murini con anticorpi bi-specifici questo problema viene sorpassato: il tasso di penetrazione è molto maggiore rispetto agli attuali trattamenti, portando quindi ad una consistente risposta contro le cellule neoplastiche anche in questi siti.

Conclusioni

I risultati sono stati talmente significativi da dar luogo, nel prossimo futuro, a studi clinici sull’uomo per valutare la reale potenzialità/tollerabilità di tali terapie.
E’ bene ricordare però, che la frazione di tumori che è possibile trattare con questa specifica terapia è ristretta: pari al 10% di tutte le neoplasie alla mammella (è infatti necessario che queste sovra-esprimano HER2 e contemporaneamente p95HER2).
Tutto questo sottolinea la necessità di continuare ad investire sulla ricerca, per comprendere e studiare meglio il sistema immunitario, poiché l’immunoterapia si sta dimostrando l’arma vincente per molti tipi di neoplasia, soprattutto per “sbloccare” quelle difficili situazioni nelle quali il tumore sviluppa resistenza ai convenzionali trattamenti sistemici.

In ultimo, vogliamo ricordare che per quanto i trattamenti siano efficaci, l’arma più importante per rendere il cancro sempre più curabile è la prevenzione: non abbiate paura a fare l’autopalpazione e/o a sottoporvi a visite di screening. Un po’ di coraggio in tempi non sospetti potrebbe salvarvi la vita.

Vi lasciamo con alcune domande fatte al direttore dell’equipe di ricerca Joaquín Arribas, che spiega tutto ciò che vi abbiamo raccontato in questo articolo.

FONTI | Epidemiologia del tumore mammario, Studio sull’immunoterapia