Abbattere la “corazza” nel tumore del pancreas esocrino

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Il tumore del pancreas esocrino è una neoplasia maligna ad alta mortalità– si pensi che la sopravvivenza a 5 anni negli USA è inferiore al 6/7 %– e che nel 2017 ha registrato 13.700 nuove diagnosi, pari circa al 4% di tutte le nuove diagnosi per tumore.
I dati, purtroppo frustranti, che emergono relativamente ai tassi di sopravvivenza si devono a 2 fattori fondamentali:

  • Il tumore, soprattutto quando è in fase precoce, manifesta poco la sua presenza: la malattia è paucisintomatica e anche qualora i sintomi fossero presenti, questi sarebbero piuttosto vaghi e aspecifici.
    Invece, sintomi e segni più “allarmanti” come ittero, dimagrimento/anoressia, dolore nella parte alta dell’addome si manifestano solo tardivamente.
    Pertanto l’oltre 80% delle diagnosi di adenocarcinoma pancreatico si trova in fase localmente avanzata/metastatica.
  • I trattamenti hanno un’efficacia limitata: la chirurgia porta con se risultati importanti, ma può essere un’opzione quando il tumore è ancora localizzato; d’altro canto la chemioterapia – arma ideale per la malattia metastatica – da risultati fino all’acquisizione (tra l’altro precoce) di resistenza.

Alla base di questa refrattarietà alle terapie tradizionali, secondo i ricercatori del Cold Spring Harbor Laboratory vi sarebbe una ricca matrice extracellulare che – similmente ad uno scudo – protegge le cellule pancreatiche neoplastiche.

LA MATRICE EXTRACELLULARE

La matrice extracellulare(MEC) è una struttura complessa composta da diversi tipi di glicoproteine e proteine (come la fibrina, la laminina, la fibronectina, ec.) proteoglicani, glicosamminglicani, polimeri di acido ialuronico nonché interspersi vi si ritrovano anche fattori di crescita, utili al sostentamento delle cellule nel circondario.

Infatti, la MEC svolge ruoli di difesa, di sostentamento, di ancoraggio e non ultimo di crescita e regolazione del riconoscimento cellula-cellula.
Ma questa, non è una novità: la MEC è presente sia nei normali tessuti (si pensi al connettivo) dove svolge funzioni fisiologiche, che nella gran parte delle neoplasie solide, dove in genere è aberrante.

La vera scoperta è che le cellule dell’adenocarcinoma pancreatico sarebbero completamente avviluppate da questa matrice (che raggiungerebbe fino al 90% del peso del tumore) andando a configurarsi come una “corazza” che impedisce ai chemioterapici di penetrare le cellule e, al contempo, a queste di crescere grazie alla over-produzione di fattori di crescita.

LO STUDIO

Secondo i risultati di uno studio presente sulla rivista Cancer Discovery realizzato dagli stessi ricercatori del laboratorio precedentemente citato, la chiave di volta per “scalfire” questa barriera è insita in un gruppo di cellule che effettivamente, risiede nella matrice: i fibroblasti.
Immersi nella matrice che circonda il tumore, esistono infatti due tipi di “Cancer assotiatend fibroblast” (CAE):

  • CEA tumor-growth: sono i fibroblasti a fenotipo infiammatorio che sostengono e accelerano il processo di crescita tumorale mediante produzione di fattori di crescita e citochine pro-infiammatorie.
    Sono altesì capaci di alterare il sistema immune locale impedendo che le cellule neoplastiche vengano attaccate.
    Inoltre, producono abbondanti elementi della MEC e, così facendo, aumentano la resistenza cellulare alla chemioterapia.
  • CEA tumor-suppressor: sono invece, miofibroblasti che si oppongono alla crescita del tumore generando e favorendo un microambiente anti-infiammatorio.

Ovviamente, in sede tumorale, è il primo tipo di fibroblasti ad essere quello prevalente ma non è tutto perduto: i due tipi cellulari sono infatti vicendevolmente convertibili tale per cui, con le giuste manipolazioni, è possibile far prevalere di netto i fibroblasti anti-infiammatori rispetto a quelli pro.

Il team di ricercatori ha, quindi, identificato – in studi su linee cellulari e modelli murini – alcune citochine prodotte in corso di flogosi che possono regolare l’espressione dei diversi fenotipi fibroblastici:

  1. IL1: l’interluchina 1 avrebbe azioni pro-infiammatorie – andando a stimolare il pathway di NF-kB e inibendo quello di JAK/STAT – inducendo quindi i fibroblasti (che esprimono il recettore per l’IL-1) a differenziarsi in cellule pro-infiammatorie
  2. TGF-B: questo avrebbe invece azioni anti-infiammatorie sia direttamente (favorendo la via di JAK/STAT) che indirettamente poiché riduce l’espressione di membrana del recettore dell’IL-1.
    In questo modo, le cellule acquisirebbero un fenotipo miofibroblastico anti-infiammatorio e tumore-soppressore.

Pertanto, in condizioni fisiologiche ci sarebbe un equilibrio di attivazione fibroblastica dato dalla equa produzione di IL-1 e TGF-b locale ma, in condizioni di sviluppo neoplastico, l’accelerata secrezione tumorale di IL-1 determinerebbe uno spostamento dell’omeostasi del microambiente tumorale verso il fenotipo fibroblastico pro-infiammatorio, che è alla base della diffusione e resistenza neoplastica.

IMPLICAZIONI TERAPEUTICHE

Questo studio apre le frontiere per nuove opportunità terapeutiche poiché:

  1. L’utilizzo di terapie combinate (chemioterapiche e/o immunologiche) che vadano a bersagliare non solo le cellule neoplastiche ma anche le cellule residenti nel microambiente gioverebbe alla risposta terapeutica, con vantaggi non trascurabili per il paziente.
  2. Sfruttando l’equilibrio citochinico e spostandolo verso una netta produzione di TGF-b si riuscirebbe a creare un microambiente tumorale sensibile ai chemioterapici, poiché i CEA pro-infiammatori verrebbero ridotti quantitativamente in favore dei CEA anti-infiammatori.
  3. Le dosi di farmaci tradizionali potrebbero venir ridotte poiché il tessuto che si va a bersagliare sarebbe più sensibile ai farmaci (grazie al microambiente modulato), con conseguente riduzione degli effetti avversi correlati.

FONTI: Articolo 1, Articolo 2