Un nuovo “interruttore” per spegnere l’infiammazione

605
infiammazione

L’infiammazione, che sia essa acuta o cronica, rappresenta il comune denominatore di molte patologie dell’uomo: da quelle meno severe, come l’influenza, a quelle più aggressive, come le neoplasie e le malattie autoimmuni.
Con il progredire della ricerca scientifica, la medicina è riuscita sempre più ad arginare i fenomeni infiammatori nonché a reprimerli (tramite farmaci più vecchi, come l’aspirina, fino a nuove terapie immuno-biologiche come gli anticorpi monoclonali) sebbene, anche secoli addietro, si tentava di ridurre segni e sintomi ad essa correlati con i mezzi a disposizione (i popoli più antichi usavano estratti di corteccia/foglie di salice con scopi analgesici e antipiretici).

La conoscenza dei meccanismi molecolari che guidano il processo infiammatorio ha permesso di realizzare varie categorie di farmaci (come i corticosteroidi, i FANS, il paracetamolo, ecc) ma, da anni ormai, la ricerca in questo campo ha subito una battuta d’arresto.
Si riteneva, infatti, che “tutto fosse già stato scoperto”.

O almeno, fino ad ora.

Lo studio

In uno studio pubblicato sulla rivista Science condotto dal team del Dr. Thomas Helleday (in collaborazione con la Texas University e l’università di medicina di Stoccolma) viene gettata nuova luce su un possibile meccanismo capace di promuovere l’infiammazione.
Ma questa è stata una scoperta, per così dire, “occasionale”.

Infatti, lo scopo iniziale dello studio era quello indagare – per poter ridurre – i meccanismi che portano alla chemio-resistenza nelle neoplasie: l’obbiettivo della terapia antitumorale classica è, infatti, quello di indurre danni (prevalentemente al DNA) alle cellule cancerose inducendone la morte.
Ebbene, se tali cellule presentano o ancor più iperesprimono alcuni enzimi/molecole che riducono questi danni genomici, la terapia non avrà l’effetto desiderato: su questa ipotesi si basa infatti l’introduzione, per classi di neoplasie (come della mammella o dell’ovaio), di farmaci innovativi: gli Inibitori di PARP.

Ad ogni modo, i ricercatori hanno concentrato la loro attenzione sulle modalità con cui agisce un particolare enzima: OGG1 (8-ossiguanina DNA glicosilasi 1) il quale è responsabile della riparazione per escissione dei danni che i ROS (specie reattive dell’ossigeno prodotte in corso di terapia) provocano alle basi guaniniche (poiché queste hanno la soglia di sensibilità ai ROS più bassa) presenti sulla doppia elica di DNA.

Nei loro studi, per permettere di ripristinare questa sensibilità chemioterapica nelle cellule neoplastiche, i ricercatori hanno inibito quest’enzima: sorprendentemente, si riusciva a mettere un freno anche ai processi flogistici.

I risultati

Tramite studi molecolari, è stato dimostrato che l’attivazione di OGG1 – che avviene quando le le guanine del DNA vengono ossidate – induce lo stesso enzima a legarsi in specifiche regioni promoter di geni coinvolti nella risposta infiammatoria sia acuta che cronica (come del TNFa, Nf-KB, LPS, CXCL1) inducendone, quindi, una maggiore espressione.

Pertanto, questo conferma il ruolo pro-infiammatorio di OGG1: e infatti, il meccanismo che ne induce l’attivazione (la produzione e azione dei ROS) è largamente rappresentato in corso di flogosi.

I ricercatori hanno quindi realizzato in laboratorio un inibitore di OGG1 sperimentale (chiamato TH5487) e lo hanno iniettato all’interno di filiere murine affette da malattie infiammatorie polmonari acute. Ebbene, misurando i livelli di trascrizione genica (come mRNA prodotti) dei geni del TNFa e LPS questi si erano notevolmente ridotti – in presenza di inibitore – tale da ridurre drammaticamente la chemiotassi neutrofila e la produzione dei ROS.

In parole povere, gli inibitori di OGG1 hanno azione anti-infiammatoria.

In conclusione

L’innovativo sviluppo degli inibitori di OGG1 rappresenta il primo passo, dopo decenni in cui venivano utilizzate molecole puntualmente considerate “mature” , per l’introduzione di nuovi farmaci anti-infiammatori.
Il ruolo di questi, sostengono gli autori dello studio, sarebbe assolutamente rilevante: infatti, benché abbiano dimostrato un ruolo non secondario nella terapia delle patologie infiammatorie polmonari (es. BPCO e/o asma) potrebbero essere utilizzate anche per patologie dove la flogosi rappresenta il fulcro principale della malattia( come, ad esempio, la sepsi) ancora caratterizzate da ampia mortalità/morbilità.

In conclusione, tutto ciò dimostra quanto una medicina sempre più “molecolare” e “di precisione” sia particolarmente utile per portare alla luce nuovi meccanismi oggetto e/o target di innovative terapie.