CAR T: l’immunoterapia colpisce ancora

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I ricercatori del Children’s Hospital di Philadelphia aggiungono un ingranaggio alla possente macchina dell’immunoterapia, che negli ultimi anni si sta rivelando un’arma sempre più efficace nella lotta contro il cancro. L’immunoterapia CAR T si dimostra nuovamente un’opzione terapeutica molto valida contro i tumori del sangue aggressivi.

Imperi ed imperatori del male

Non è necessario essere nerd per cogliere la citazione cinematografica nel titolo. Sì, perché nell’immaginario comune, ma sopratutto nell’immaginario dei bambini, le metafore contano molto. In una lotta intergalattica per la salute, il cancro farebbe sicuramente parte dell’Impero, se non addirittura rappresenterebbe l’imperatore del male, per riprendere una metafora del grande oncologo Siddhartha Mukherjee. 

Ciò che ci insegna ogni saga intergalattica che si rispetti è che il male può essere sempre sconfitto, in una sempiterna lotta fra luce e oscurità. Solo che questa volta sono i buoni a colpire ancora. I ricercatori del Children’s Hospital di Philadelphia (CHOP) hanno usato un’arma sempre più efficace, l’immunoterapia, per combattere una forma di tumore del sangue estremamente aggressiva: la leucemia linfoblastica acuta.

Si tratta di una malattia tumorale del sangue che ha una progressione molto rapida. I linfociti vanno incontro a trasformazione neoplastica nel midollo osseo. Ne segue una moltiplicazione rapida e incontrollata e un’invasione di linfonodi, fegato, milza e sistema nervoso centrale.

CAR T: attaccare il tumore dall’interno

Al CHOP i medici hanno sfruttato l’immunoterapia CAR T combinata ad un inibitore del checkpoint per superare la resistenza che spesso incontra questo tipo di terapia. Il trattamento Kymriah (tisagenlecleucel) ha mostrato nei giovani pazienti con leucemia linfoblastica acuta una percentuale di remissione dell’82%. Dopo 24 mesi il 62% dei pazienti non andava incontro a ricadute.

Questi dati sono estremamente incoraggianti se si pensa che prima di questa nuova terapia personalizzata, i pazienti trattati con CAR T avevano il 10% di probabilità di sopravvivenza.

L’immunoterapia CAR T si basa sul modificare geneticamente il sistema immunitario del paziente affinché le cellule cerchino e uccidano le cellule leucemiche. Le cellule immunitarie del paziente vengono prelevate e ingegnerizzate per riconoscere le cellule tumorali. Tuttavia alcune mutazioni nelle cellule leucemiche possono ostacolare una proteina essenziale affinché CAR T abbia successo. Si tratta dell’antigene CD19.

Superare le resistenze alla terapia

Questo antigene deve essere prodotto in quantità sufficienti per essere riconosciuto dalle cellule ingegnerizzate CAR T. Ci sono mutazioni che bloccano direttamente la produzione di CD19. Altre mutazioni apparentemente innocue invece inseriscono amminoacidi extra nella catena proteica. I nuovi inserti impediscono alla proteina di assumere la sua conformazione tridimensionale corretta.

Il cambio di conformazione impedisce all’antigene di essere trasportato intatto alla superficie della cellula, viene invece trattenuto nel reticolo endoplasmatico. Queste nuove scoperte sul meccanismo con cui le cellule tumorali diventano immuni alle CAR T, presentate in un recente studio, potrebbero suggerire nuove strategie terapeutiche da aggiungere a quelle attuali. 

In aggiunta alla resistenza che le cellule leucemiche possono sviluppare, esiste anche un freno naturale al sistema immunitario, che spesso mina l’efficacia dell’immunoterapia. Si chiama checkpoint immunitari ed in questo caso si tratta di PD1 (Programmed Death 1).

Normalmente i checkpoint immunitari sono regolatori del sistema immunitario che giocano un ruolo cruciale nel prevenire il sistema immunitario dall’attaccare le cellule indiscriminatamente. Purtroppo il sistema di regolazione agisce contro la terapia, bloccando anche le cellule CAR T.

Per evitare che la terapia CAR T venga bloccata da PD1, una proteina che frena il sistema immunitario, gli scienziati hanno aggiunto un freno del freno, un inibitore di PD1 (pembrolizumab o nivolumab). Ciò ha consentito di estendere la risposta al trattamento e di migliorare considerevolmente gli esiti della terapia nei bambini con leucemia.

La nuova combinazione terapeutica da speranza a bambini che normalmente non avrebbero altre opzioni terapeutiche. Stiamo scoprendo nuovi modi di infiltrarci nella base del nemico, di superare le sue resistenze. I nuovi approcci immunoterapeutici consentono a trattamenti che avevano perso efficacia di colpire ancora. 

FONTI | Articolo 1, Articolo 2

Matteo Cavanna
Redazione | Nato a Belluno il 5/06/1990, ho studiato all'Università degli studi di Trento Scienze e tecnologie biomolecolari. Delle scienze biologiche mi appassiona tutto ciò che è afferente alla medicina. Microrganismi, cellule, cromosomi e geni sono il mio microcosmo. In che modo queste entità microscopiche influenzano ciò che siamo e il nostro stato di salute? Quale impatto possono avere sulla vita di tutti i giorni? Queste sono le domande che mi affascinano. Se anche tu sei curioso/a questo è il posto giusto :)