Ereditarietà paterna per il DNA mitocondriale?

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Il crollo di un mito. La rivisitazione di uno dei capisaldi della genetica umana. Giunge dalla rivista PNAS la notizia della possibile trasmissione biparentale del DNA mitocondriale (mtDNA).

Gli autori dello studio hanno riscontrato, in tre delle famiglie esaminate, individui che hanno ereditato il DNA mitocondriale dal padre invece che dalla madre.

Una scoperta destinata a riscrivere i libri di medicina ma,soprattutto, a rivoluzionare l’approccio alle malattie mitocondriali.

Il DNA mitocondriale

Si tratta dell’acido desossiribonucleico che risiede all’interno dei mitocondri, ovvero gli organuli delle cellule eucariotiche deputati al processo cellulare di fosforilazione ossidativa.

L’ereditarietà del DNA mitocondriale viene considerata da sempre strettamente materna, ovvero in una coppia di genitori è la donna a trasmettere alla progenie il mtDNA. La motivazione biologica risiede nel fatto che i mitocondri, presenti in gran numero anche all’interno degli spermatozoi, iniziano ad autodistruggersi subito dopo l’ingresso dello spermatozoo nella cellula uovo.

Il processo sarebbe innescato da un gene, denominato CPS-6, che produce un enzima che danneggia la membrana mitocondriale, stimolando l’attivazione degli autofagosomi. Se privati del gene CPS-6, i mitocondri di origine paterna sopravvivono nell’embrione molto più a lungo, ma con gravi danni per lo sviluppo embrionale, in quanto sarebbero esposti, rispetto a quelli di origine materna, ad un più alto tasso di mutazioni.

Malattie mitocondriali e trasmissione genetica

La presenza di mutazioni a livello dei geni del DNA mitocondriale può determinare una vasta gamma di patologie, tra cui:

  • La neuropatia ottica ereditaria di Leber;
  • La sindrome di Kearns-Sayre;
  • La sindrome di Leigh;
  • L’encefalomiopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi tipo ictus (sindrome MELAS);
  • L’epilessia mioclonica con fibre rosse irregolari.

I risultati delle nuove ricerche sull’ereditarietà del mtDNA potrebbero aprire nuovi promettenti scenari sull’eziopatogenesi e sull’approccio terapeutico a tali patologie.

La scoperta

L’ereditarietà esclusivamente materna del mtDNA rappresenta da sempre un punto fermo della genetica umana oltre che della biologia forense, branca nella quale il test del DNA mitocondriale viene impiegato per determinare la parentela di due o più individui attraverso la linea materna.

L’assunto apparentemente incontrovertibile della trasmissione uni parentale del DNA mitocondriale sembrerebbe essere stato sconfessato dai risultati della ricerca condotta dal team del Prof. Taosheng Huang presso l’Ospedale Infantile di Cincinnati e pubblicata sulla rivista dell’Accademia Nazionale delle Scienze statunitense (PNAS). Nello studio, la trasmissione paterna del DNA mitocondriale è stata riscontrata in ben 17 membri appartenenti a diverse generazioni di 3 famiglie non imparentate tra loro.

Il primo soggetto nel quale Huang et al. hanno individuato una ereditarietà di tipo biparentale per il DNA mitocondriale è stato un bambino di 4 anni d’età. I ricercatori dell’Ospedale di Cincinnati non potevano credere ai propri occhi. Applicando la moderna tecnologia di sequenziamento del DNA, hanno esteso l’indagine a tutto l’albero genealogico del probando, rilevando, attraverso tre generazioni, che ben 10 individui, nella famiglia del paziente, ospitavano un DNA mitocondriale misto (sia di origine materna che di origine paterna).

Non molto tempo dopo, è stato confermato che altri 7 soggetti, appartenenti ad altre due famiglie non correlate né tra di loro né alla precedente famiglia esaminata, presentavano la stessa condizione. In questi individui, l’eteroplasmia (la presenza di diverse varianti di DNA mitocondriale in un’unica fonte) variava dal 24 al 76%.

Si tratta di casi eccezionali. Tuttavia, è un dato da non sottovalutare, soprattutto perché potrebbe cambiare radicalmente l’approccio alla malattie genetiche di tipo mitocondriale.

I genomi mitocondriali di molti dei soggetti di sesso maschile di queste famiglie stavano infrangendo le regole biologiche della trasmissione genetica mitocondriale. Piuttosto che essere scartati, questi pacchetti paterni di informazioni genetiche hanno tenuto il passo con le controparti materne durante la fecondazione, lasciando alcuni dei loro figli con mitocondri misti. Il meccanismo alla base di tale inusuale trasmissione genetica non è noto, ma sembra che nei 17 casi evidenziati dallo studio il DNA mitocondriale paterno sia stato ereditato al posto di quello materno perché “dominante” rispetto ad esso.

Implicazioni e prospettive future

A partire dai risultati iniziali, Huang ed il suo team hanno già identificato molte altre famiglie con DNA mitocondriale misto. In base a stime approssimative, questo fenomeno potrebbe essere presente in una persona su 5.000, indicando che la trasmissione paterna del DNA mitocondriale possa essere più comune di quanto si pensi. Finora il fenomeno era stato in gran parte trascurato, ma i ricercatori sottolineano come le tecniche di sequenziamento genico attualmente utilizzate siano molto più precise di quanto non fossero anche solo pochi anni fa.

Come evidenziato da Huang, sono necessari ulteriori sforzi per comprendere il fenomeno e soprattutto i meccanismi che sottendono una ereditarietà di tipo paterno del DNA mitocondriale, il che condurrebbe la ricerca su strade non ancora battute che potrebbero migliorare l’approccio nei confronti delle patologie mitocondriali.

Non solo. L’eventuale ereditarietà paterna potrebbe anche ampliare in futuro le soluzioni a disposizione della riproduzione assistita. Non a caso, il team di ricerca guidato da Huang ha preso parte nel 2016 al concepimento e alla nascita di un bambino “con tre genitori”. La madre era affetta da una malattia mitocondriale, la Sindrome di Leigh, pertanto Huang trasferì il DNA nucleare materno nell’ovulo di una donatrice , che era stato privato dei suoi cromosomi ma che poteva fornire mitocondri sani. L’ovulo ibrido risultante, contenente le informazioni genetiche provenienti da due madri, venne poi fecondato con lo sperma del padre.

Se i mitocondri paterni sono vitali, potrebbero sostituire quelli materni se difettosi. Questa potrebbe essere una delle nuove strade da percorrere nell’impervio percorso della ricerca nella lotta alle malattie mitocondriali, anche se la strada è tuttora lunga, considerando i seguenti punti interrogativi:

  • Quali potrebbero essere le conseguenze di una trasmissione bi parentale sullo sviluppo embrionale, dato l’elevato tasso di mutazioni a cui sono esposti i mitocondri di origine paterna?
  • Quali le implicazioni etiche?

FONTI | Articolo originale PNAS, Applicazioni nella tecnologia riproduttiva assistita.