Aducanumab: interrotta la sperimentazione dell’anticorpo anti-Alzheimer

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È del 21 marzo la decisione di Biogen di interrompere i due trial clinici di fase 3 dell’anticorpo monoclonale Aducanumab. Si tratta di una decisione i cui effetti hanno toccato numerosi ambiti: dalle famiglie dei malati di Alzheimer, al mondo della ricerca, fino alla stessa azienda farmaceutica, che ha registrato un crollo delle azioni del 28% nei minuti successivi alla dichiarazione.

“La decisione di interrompere i trial clinici è dovuta ai risultati di un’analisi di futilità svolta da un comitato indipendente che indicano come improbabile il raggiungimento degli endpoint primari stabiliti” – Biogen

L’inizio della corsa

Aducanumab è un anticorpo monoclonale diretto contro l’amiloide-beta, uno dei due maggiori protagonisti nella patogenesi della malattia d’Alzheimer (AD). Si tratta di una IgG1 che riconosce e attacca gli aggregati di amiloide ritenuti promotori della cascata neurodegenerativa alla base dei sintomi dell’AD.

L’anticorpo è stato inizialmente isolato dalla Neurimmune in soggetti anziani cognitivamente sani attirando rapidamente l’attenzione della Biogen che iniziò una collaborazione per testarne l’efficacia, prima sul modello murino e poi sull’uomo.

La corsa al possibile farmaco anti-Alzheimer inizia così nel 2012 con la nascita dello studio di fase 1b PRIME nel quale vengono reclutati più di 150 pazienti con iniziale deterioramento cognitivo dovuto alla malattia d’Alzheimer.

Nel 2015, alla International Conference on Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases di Nizza, vengono presentati i promettenti risultati preliminari dello studio: i ricercatori riportano una significativa riduzione dei depositi di amiloide-beta a livello cerebrale, testimoniata da un calo fino alla soglia di positività dei livelli di amiloide alla PET.

Ciò che ha sorpreso i ricercatori è stato però il rallentamento del declino cognitivo a cui è andato incontro il gruppo trattato con Aducanumab, un rallentamento apparentemente correlato alla dose ricevuta.

Spinta da risultati così incoraggianti – e tenuta in considerazione la grande pressione della corsa al farmaco anti-Alzheimer – la Biogen decide nello stesso anno di procedere direttamente alla fase 3: hanno dunque inizio gli studi gemelli EMERGE ed ENGAGE, due studi che coinvolgono ciascuno 1350 pazienti e che prevedono come endpoint primario la riduzione del declino cognitivo valutata tramite la scala neuropsicologica CDR-SB.

La corsa si frena…

La corsa al farmaco anti-Alzheimer della Biogen va però incontro a un’importante frenata alla fine di marzo.

Un’analisi ad interim svolta da un comitato indipendente conduce a risultati scoraggianti: Aducanumab difficilmente riuscirà a raggiungere l’endpoint prestabilito.

Da qui la decisione della Biogen di interrompere gli studi EMERGE ed ENGAGE.

“Quanto accaduto ci dice che rimuovere l’amiloide in pazienti che presentano già i sintomi della malattia d’Alzheimer è troppo tardi. L’amiloide funge da promotore della neurodegenerazione, la quale, una volta innescata, prosegue indipendentemente da esso” – John Hardy, University College London

…ma non si ferma

“Anche se questi trial includevano pazienti nelle prime fasi della malattia d’Alzheimer, [il processo patogenetico] non è più vincolato all’amiloide, bensì è probabilmente catalizzato dalla proteina tau e dall’infiammazione” – David Holtzman, Washington University

Come affermato da Hardy e Holtzman, due tra i ricercatori maggiormente attivi nel campo dell’AD, il fallimento di Aducanumab potrebbe essere ascrivibile alla fase della malattia in cui la terapia anti-amiloide è stata intrapresa.

Dato il ruolo di promotore dell’amiloide, tale proteina dovrebbe essere verosimilmente il target di una terapia intrapresa nella fase preclinica della malattia, mentre nella fase sintomatica l’attenzione dovrebbe essere rivolta alla proteina tau e alla neuroinfiammazione.

Riguardo alla terapia anti-amiloide bisogna infatti ricordare che sebbene negli studi EMERGE ed ENGAGE siano stati reclutati pazienti con una forma iniziale di malattia d’Alzheimer, diversi studi hanno dimostrato come la perdita di neuroni inizi fino a 10 anni prima della comparsa dei sintomi. Iniziare un trattamento anti-amiloide quando tale proteina si è già depositata da tempo e ha già innescato l’iperfosforilazione della proteina tau sarebbe dunque destinato al fallimento indipendentemente dall’efficacia dell’anticorpo nel rimuovere i depositi di amiloide.

Una soluzione potrebbe essere allora giocare d’anticipo somministrando la terapia prima ancora che il declino cognitivo abbia inizio, ed è ciò che i ricercatori stanno tentando nello studio A4 (Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer’s Disease) con un secondo anticorpo monoclonale chiamato Solanezumab. Una delle maggiori difficoltà di questo approccio risiede però nella possibilità di indentificare nella popolazione generale, sana, chi dovrebbe essere sottoposto all’eventuale terapia.

Ritornando invece alle persone nelle fasi sintomatiche dell’AD, una delle vie che si tenta di percorrere in questi anni è lo sviluppo dei TAI (Tau Aggregation Inhibitors), farmaci in grado di impedire l’accumulo del secondo protagonista della patogenesi dell’AD, la proteina tau. Diversi studi hanno infatti correlato il pattern di atrofia cerebrale caratteristico dell’AD alla deposizione della proteina tau, rimuovere questi depositi potrebbe dunque rallentare o interrompere la progressione del processo patogenetico in pazienti già sintomatici.

Infine, riguardo alla neuroinfiammazione, tra le molecole testate recentemente sembrerebbero promettenti due farmaci diretti contro i mastociti: l’inibitore tirosin-chinasico Masitinib e il sodio cromoglicato associato all’ibuprofene. Entrambe le molecole hanno raggiunto la fase 3 della sperimentazione, i cui risultati devono ancora essere rivelati.

Conclusioni

Sebbene l’interruzione della sperimentazione dell’Aducanumab abbia rallentato la corsa al farmaco anti-Alzheimer, quest’ultima non ha certamente subito un arresto. Diverse opzioni alternative sono già in sperimentazione e l’analisi dei risultati degli studi EMERGE ed ENGAGE potrebbe arricchire la strategia d’attacco a questa malattia complessa. Farmaci già esistenti potrebbero inoltre rivelarsi efficaci se utilizzati nei giusti tempi e nelle giuste combinazioni a seconda dello stadio della malattia.

Fonti | Annuncio Biogen

Simone Salemme
Redazione | Nato il 30/01/1993. Frequento l’Università di Modena e Reggio Emilia, Laurea Magistrale in Medicina e Chirurgia. Il mio campo di interesse sono le neuroscienze. “Better is possible. It does not take genius. It takes intelligence. It takes moral clarity. It takes ingenuity. And above all, it takes a willingness to try" - Atul Gawande.