L’affascinante caso dei gemelli sesquizigotici

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Un interessante paper pubblicato sul “The New England Journal of Medicine”, ha riportato un caso di gemelli sesquizigotici, ovvero due fratelli, in questo caso uno maschio ed uno femmina, nati da un unico zigote e un unico corion, ma con delle caratteristiche genetiche differenti, ovvero una totale identità genetica da parte di madre ma una eterogeneità da parte di padre, una sorta di via di mezzo tra omozigote ed eterozigote.

Introduzione

Classicamente si è usi suddividere i gemelli in due tipologie principali, sulla base della zigosi, ovvero

  • omozigoti: quando entrambi i gemelli originano da un unico zigote per separazione di due gruppi di cellule (blastomeri) dopo le prime mitosi e pertanto geneticamente identici; si hanno quando uno spermatozoo feconda un singolo ovocita primario. A loro volta, gli omozigoti sono suddivisibili, in alla temporalità della sepimentazione, in:
    • bicoriali, quando crescono all’interno di due corion e sacchi amniotici diversi;
    • monocoriali biamniotici, quando si ha un unico corion ma due sacchi amniotici separati;
    • monocoriali monoamniotici, quando i due gemelli condividono tutte le strutture dello sviluppo
    • gemelli congiunti
  • eterozigoti (o dizigoti): sono gemelli che originano da due zigoti differenti, per cui sono geneticamente diversi, condividendo solo il 50% del DNA parentale; si hanno quando due ovociti primari vengono fecondati da altrettanti spermatozoi e possono quindi essere solamente bicoriali biamniotici.

Ebbene, alla luce di questo (ed altri, rarissimi) casi, si è proposto un ulteriore meccanismo generativo, la sesquizigosi appunto, nel quale i due fratelli condividono una quota intermedia (tra il 50% ed il 100%) del DNA dei genitori, possibile tenendo conto di un particolare meccanismo successivo alla fecondazione, detto eterogonesi; un’evento del genere si ha quando uno stesso ovocito è fecondato da due spermatozoi.

Il caso

La donna, madre dei due gemelli, all’epoca della gestazione aveva 28 anni e fino alla 6 settimana sembrava avere in grembo due gemelli omozigoti, in quanto l’ecografia mostrava un unico corion contenente due sacchi amniotici. Alla 14º settimana,sempre all’ecografia, si è potuto vedere che i due gemelli erano di due generi diversi, uno maschio ed uno femmina, cosa, di fatto, impossibile viste le premesse, essendo dovuti essere o entrambi maschi o entrambi femmine vista l’identità genetica.

Alla luce di ciò, sono stati condotti diversi studi genetici (bandeggio G, FISH, colture di amniociti, identificazione di arrays di SNP), volti a studiare il tipo di zigosità (mono o dizigotici) ed il mosaicismo, cioè l’eventuale presenza di qualche anomalia di geni o cromosomi presente in un certo numero di cellule dell’individuo (ma non tutte). Dalle analisi è emerso che:

  • i genomi dei gemelli erano euploidi (46,XX e 46,XY), ma presentavano chimerismi in rapporto vario, a seconda della provenienza delle cellule: negli amniociti si ha 47:53 nel primo gemello e 90:10 nel secondo, mentre nei linfociti del sangue periferico il rapporto cambia in 81:19 e 78:22. Questi rapporti ci permettono di capire quanto il tipo di DNA presente nelle cellule di un certo gemello sia diverso rispetto a quanto ci si aspetterebbe, quindi, nel caso di un rapporto 47:53, si ha che il 47% delle cellule ha DNA paterno derivante da uno spermatozoo ed il 53% dall’altro (ricordiamo che gli spermatozoi non sono tutti identici, perché vi sono dei crossing over in fase meiotica che riassortiscono gli alleli).
  • La zigosi è stata studiata andando a confrontare i polimorfismi (SNP) nel DNA dei due gemelli: essi, erano troppo o troppo poco numerosi, tale per cui non potevano essere definiti omozigoti, ma contemporaneamente non potevano essere nemmeno eterozigoti, perché condividevano circa il 50% degli alleli (mentre negli eterozigoti normalmente si condivide al massimo il 25%).

Questa strana concordanza genetica in gemelli non identici ha portato allo studio del DNA parentale, che ha mostrato, comparandolo con quello dei figli, la pressocché totale presenza di DNA materno identico in entrambi, mentre una certa variabilità per quanto riguarda quello paterno: solo il 78% del DNA paterno era identico nei due gemelli.

Il modello di Destouni

Dallo studio del materiale genetico è poi emerso che i due gemelli sono di fatto portatori di 3 aplotipi, cioè 3 tipi diversi di alleli per ogni carattere, il che è coerente con il modello di sviluppo proposto da Destouni et al..Secondo questo modello, un ovocito primario verrebbe fecondato da due spermatozoi (fecondazione dispermica), al quale seguirebbero la formazione di 3 pronuclei: due paterni ed uno materno. A questo punto, avviene la fase S, con il raddoppio del materiale genetico in ciascuno dei pronuclei, che si preparano così ad essere separati (divisione eterogoneica), attraverso un fuso mitotico a tre vertici, per formare non 2 cellule, come normalmente accadrebbe, ma 3: di queste, due hanno metà corredo materno e metà paterno, mentre una terza completamente paterno ed è destinata all’apoptosi. Il risultato finale è una morula e poi una blastocisti chimerica.

Complicanze post natali e conclusioni

I due bambini, dopo la nascita, non hanno mostrato segni di ambiguità sessuali (assai probabile vista la commistione cromosomi X ed Y di origine paterna), ma la femmina ha dovuto subire l’amputazione di un arto a seguito di un tromboembolismo, di origine cavale, dell’arteria brachiale. La piccola paziente ha, infine, dovuto subire l’asportazione di un ovaio a causa di una disgenesia ovarica diagnosticata a 3 anni. Di buono c’è che lo sviluppo neurologico e fisico è proseguito normalmente.

In conclusione, il case report è un importante risorsa per comprendere meglio sia meccanismi normali che aberranti alla base dell’embriogenesi, che seppur ben compresi sono ben lungi dall’essere esauriti. Oltre a ciò, ci permette di mettere in discussione i contributi che i genomi materni e paterni forniscono al corretto sviluppo dei figli, nonché di raffinare ed escludere le varie teorie create per spiegare come possa essere possibile avere gemelli sesquizigotici. 

FONTI| Articolo NEJM

Andrea Tagliolini
Sono studente di medicina al 6° anno presso l'Università degli studi di Perugia. Il mio mantra di vita è una frase di Richard Feynman, il noto fisico: "Il primo principio è che non devi ingannare te stesso e te sei la persona più facile da ingannare".