In uno studio recentemente apparso su Nature Medicine un team di ricercatori ha dimostrato come la perdita di integrità della barriera emato-encefalica possa rappresentare un marker di declino cognitivo precoce e indipendente dalle alterazioni patologiche della malattia d’Alzheimer.
“[Lo studio] è importante in quanto dimostra che [la perdita di integrità della BEE] è un marker specifico di declino cognitivo” – Berislav V. Zlokovic, direttore dello Zilkha Neurogenetic Institute, California
Barriera emato-encefalica
Il termine barriera emato-encefalica (BEE) fa riferimento a un’unità anatomo-funzionale derivante dalle peculiari caratteristiche delle cellule che compongono i vasi cerebrali. Tali cellule sono infatti capaci di creare una barriera altamente selettiva che “isola” il sistema nervoso centrale (SNC) regolando finemente l’ingresso e l’uscita delle molecole. Si tratta di una funzione vitale che garantisce non solo il corretto funzionamento del SNC, ma anche una sua protezione da eventuali tossine, patogeni o mediatori infiammatori.
Marker di permeabilità della BEE
Nello studio i ricercatori hanno preso in considerazione due marker di integrità della BEE: il PDGFRβ e la DCE-MRI.
Il PDGFRβ è un recettore tirosin chinasico implicato nella proliferazione e differenziazione cellulare che viene espresso dalle cellule muscolari lisce dei vasi cerebrali e, in quantità maggiore, dai periciti capillari. I suoi livelli vengono dosati nel liquor, risultando tanto più elevati quanto maggiore è il danno alla BEE.
La DCE-MRI (dall’inglese Dynamic Contrast Enhanced – Magnetic Resonance Imaging) è una variante della risonanza magnetica che sfrutta il mezzo di contrasto per valutare l’integrità della BEE. In condizioni normali le piccole molecole di gadolinio, il mezzo di contrasto usato, sono in grado di diffondere liberamente attraverso i vasi in molti dei tessuti del nostro organismo, ma non a livello del SNC, a causa della selettività della BEE. In caso di perdita dell’integrità della BEE dunque si osserverà il passaggio di gadolinio anche nel SNC.
I partecipanti dello studio
In base al punteggio ottenuto a una scala di quantificazione del declino cognitivo definita CDR (Clinical Dementia Rating), i 161 pazienti inclusi nello studio sono stati suddivisi in un gruppo cognitivamente normale (CDR 0) e un gruppo con iniziale o moderato declino cognitivo (CDR 0.5 o 1).
I pazienti sono stati poi ulteriormente stratificati in base alla positività o negatività ai principali due biomarker della malattia d’Alzheimer: il β-amiloide e la proteina tau.
PDGFRβ e declino cognitivo
I ricercatori hanno innanzitutto valutato la correlazione tra i livelli liquorali di PDGFRβ e il punteggio ottenuto al CDR.
Dalle analisi è emerso che i livelli liquorali di PDGFRβ sono tanto più alti quanto maggiore è il punteggio ottenuto al CDR (CDR 1 > CDR 0.5 > CDR 0). Ciò significa che peggiore è la performance cognitiva, maggiore è la perdita di integrità della BEE.
Restringendo l’attenzione ai pazienti cognitivamente sani (CDR 0) e con iniziale compromissione cognitiva (CDR 0.5) i ricercatori hanno inoltre dimostrato che la differenza di concentrazione liquorale di PDGFRβ tra i due gruppi è indipendente non solo dai livelli di β-amiloide e proteina tau, ma anche da marker di danno vascolare e infiammatorio, confermando l’importanza del PDGFRβ quale marker indipendente di declino cognitivo.
DCE-MRI e declino cognitivo
Il confronto tra pazienti con CDR 0 e CDR 0.5 è stato poi esteso a un sottogruppo di 73 pazienti sottoposti a risonanza magnetica.
Rispetto ai pazienti cognitivamente sani, nei pazienti con iniziale declino cognitivo la DCE-MRI ha evidenziato una maggiore permeabilità della BEE in aree cerebrali notoriamente importanti per le performance cognitive: l’ippocampo, il giro dentato e il giro ippocampale.
Anche in questo caso la differenza di permeabilità della BEE tra i due gruppi è risultata indipendente dai marker della malattia d’Alzheimer, convalidando ulteriormente l’importanza di questo marker.
PDGFRβ e DCE-MRI
Dimostrata la validità del PDGFRb e della DCE-MRI nella valutazione dei soggetti con iniziale declino cognitivo, i ricercatori hanno analizzato la correlazione tra i due marker di integrità della BEE. Dalle analisi è emersa una correlazione positiva tra i livelli liquorali di PDGFRβ e la permeabilità della BEE alla DCE-MRI a livello ippocampale e paraippocampale, suggerendo che i due marker possono essere utilizzati per ricavare informazioni quantitative e qualitative dello stesso processo.
Integrità della BEE ed età
L’ultima domanda alla quale i ricercatori hanno risposto è stata: PDGFRβ e DCE-MRI correlano con l’età dei pazienti? Ovvero, l’alterazione della permeabilità della BBE può essere sostenuta da fisiologici processi legati all’avanzare dell’età?
Dalle analisi è emerso che né nei pazienti cognitivamente sani né in quelli con iniziale declino cognitivo i due marker correlano con l’età, indicando dunque che entrambi i marker possono essere utilizzati per identificare individui a rischio di malattia.
Conclusioni
Lo studio dell’integrità della barriera emato-encefalica tramite marker liquorali e di imaging sembra essere un valido aiuto nella diagnosi precoce di declino cognitivo. Essendo indipendente da processi patologici legati alla malattia d’Alzheimer, alla malattia vascolare e all’infiammazione, si propone infatti come marker distinto capace di stratificare i pazienti a rischio di evoluzione verso la demenza.
Fonti | Studio Nature Medicine
