In un articolo recentemente apparso sul NEJM, un gruppo di ricercatori ha indagato l’efficacia dell’immunoterapia nel trattamento della leucoencefalopatia multifocale progressiva ottenendo risultati incoraggianti: 5 degli 8 pazienti trattati sono andati incontro a una remissione clinico-radiologica mantenuta fino a più di 2 anni dall’inizio della terapia.
PML
La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) è una patologia demielinizzante che colpisce il sistema nervoso centrale quando una condizione di immunosoppressione permette la slatentizzazione di un’infezione del virus JC.
In circa l’85% dei casi la PML si presenta in pazienti con HIV quando la conta dei linfociti CD4+scende al di sotto dei 200/µL, rientrando infatti nelle malattie indicatrici di AIDS. Nei rimanenti casi la PML è associata soprattutto a neoplasie ematologiche, patologie reumatologiche e immunodepressione da trapianto.
Attualmente non esiste un trattamento specifico per la PML e l’unico approccio possibile è tentare di ristabilire una normale funzione del sistema immunitario, obiettivo che in caso di PML associata a HIV può essere perseguito tramite il potenziamento della terapia antiretrovirale.
Immunoterapia
Il ripristino o il miglioramento della risposta immunitaria verso uno specifico target rientra negli obiettivi dell’immunoterapia, branca della medicina che si avvale per lo scopo di anticorpi monoclonali, citochine e vaccini.
Recenti successi sono stati riportati in ambito oncologico dall’applicazione dell’immunoterapia e tra i protagonisti di questo nuova strategia terapeutica vi sono gli inibitori del PD-1.
L’effetto degli inibitori del PD-1 risiede nell’inattivazione di una proteina che media la soppressione della risposta immunitaria, permettendo dunque ai linfociti di svolgere la loro normale funzione.
Partendo dall’osservazione che nei linfociti CD4+e CD8+ dei pazienti con PML il PD-1 è iper-espresso, il gruppo di ricercatori guidato dalla Dottoressa Irene Cortese si è domandato se un inibitore del PD-1 quale il Pembrolizumab potesse aiutare il sistema immunitario di questi pazienti a combattere il virus JC.
“I pazienti con PML sono immunodepressi per definizione, dunque hanno una minore capacità di organizzare una risposta immunitaria. Se riuscissimo a impedire l’attivazione dei recettori PD-1 sui linfociti T potremmo in teoria dare una chance al loro sistema immunitario di riprendersi e reagire contro il virus JC” – Dottoressa Irene Cortese, National Institute of Health, Bethesda
Lo studio
Nello studio sono stati arruolati 8 pazienti con PML associata a diverse condizioni: HIV, leucemia linfatica cronica, linfoma e linfopenia idiopatica.
I pazienti hanno ricevuto Pembrolizumab 2 mg/kg per via endovenosa da un minimo di una somministrazione a un massimo di 3 e la risposta al trattamento è stata monitorata tramite parametri clinici, laboratoristici e radiologici.
Dai risultati è emerso che tutti i pazienti sono andati incontro a una downregulation del PD-1 sui linfociti ematici e liquorali sebbene solo 5 pazienti abbiano presentato un concomitante miglioramento della patologia.
Nello specifico, 2 pazienti hanno visto sintomi, carica virale e lesioni encefaliche andare incontro a una riduzione già entro il primo mese di trattamento. Risultato mantenuto fino a oltre due anni dall’inizio della terapia.
Altri 2 pazienti con sintomatologia progressiva sono andati incontro a stabilizzazione dei deficit e riduzione della carica virale il primo mese di trattamento e riduzione delle dimensioni delle lesioni encefaliche entro la fine del trattamento.
In ultimo, il quinto paziente ha dimostrato nel primo mese di trattamento un’aumentata risposta al virus JC in vitro seguita da una stabilizzazione clinico-radiologica mantenuta fino a 11 mesi dall’inizio della terapia, momento in cui la PML è andata incontro a recidiva. A seguito di un’ulteriore dose di Pembrolizumab si è però ottenuta nuovamente una stabilizzazione della malattia.
Conclusioni
Potenziare l’attività dei linfociti contro il virus JC potrebbe rappresentare in futuro un primo trattamento efficace nella gestione di una patologia che complica il quadro già delicato dei pazienti con grave immunodepressione. Futuri studi dovranno ampliare il numero di soggetti testati così come uniformare le cause e l’entità dell’immunodepressione dei pazienti arruolati, così da ridurre eventuali fattori confondenti e comprendere le reali potenzialità dell’immunoterapia in questo ambito.
Fonti | Studio NEJM
