In un recente articolo apparso sul NEJM un gruppo di ricercatori ha riportato i primi e incoraggianti risultati della sperimentazione di un oligonucleotide antisenso per la terapia della malattia di Huntington negli essere umani. L’HTTrx, il farmaco in questione, avrebbe infatti dimostrato non solo di essere sicuro nell’uomo ma anche di ridurre i livelli della proteina responsabile della malattia.
Malattia di Huntington
La malattia di Huntington (dall’inglese Huntington’s Disease o HD) è una malattia neurodegenerativa a ereditarietà autosomica dominante caratterizzata dalla triade:
- Disturbi del movimento: corea
- Disturbi cognitivi: demenza sottocorticale
- Disturbi psichiatrici e del comportamento: depressione, psicosi e aumentato rischio di suicidio
La HD è dovuta all’espansione della tripletta CAG nel gene codificante per la proteina huntingtina (o HTT), questa alterazione genetica porta allo sviluppo dell’huntingtina mutata, la proteina responsabile della progressiva disfunzione e morte neuronale.
Attualmente non esiste un trattamento che possa interrompere e neanche rallentare la progressione della HD, la quale conduce solitamente alla morte nell’arco di 10-20 anni dalla diagnosi.
Oligonucleotidi antisenso
La natura monogenica della malattia ha portato un gruppo di ricercatori a interessarsi agli oligonucleotidi antisenso (o ASOs), una nuova categoria di farmaci che sta avendo ottimi risultati in un ampio spettro di malattie: dal diabete, al cancro alle malattie neurodegenerative.
Gli ASOs sono ribonucleotidi o desossiribonucleotidi costituiti da circa 15-20 paia di basi progettati per impedire la sintesi di una specifica proteina o tramite il blocco della trascrizione del rispettivo mRNA o mediante la sua degradazione.
Quest’ultima strategia è il meccanismo d’azione dell’ASO testato nello studio: l’HTTrx
Lo studio
Dopo aver dimostrato che l’HTTrx è in grado di ridurre la concentrazione dell’HTT mutata e di migliorare la clinica in diversi modelli animali della HD i ricercatori guidati dalla dottoressa Sarah Tabrizi, del UCL Huntington’s Disease Centre, sono passati alla sperimentazione umana.
Nello studio di fase 1-2a, i cui risultati preliminari sono recentemente apparsi sul NEJM, sono stati reclutati 46 pazienti con una forma iniziale di malattia di Huntington. I pazienti sono stati quindi suddivisi in un gruppo di 34 soggetti a cui è stato somministrato l’HTTrx e un gruppo di controllo di 12 soggetti che hanno ricevuto il placebo. Farmaco e placebo sono stati entrambi somministrati per via intratecale, una volta al mese per 4 mesi.
L’end point primario dello studio era quello di testare la sicurezza dell’HTTrx nell’uomo, andando a valutare i possibili effetti collaterali tramite esami clinici, laboratoristici e strumentali.
A questo i ricercatori hanno affiancato come end point secondario la valutazione della concentrazione della HTT mutata a livello liquorale.
I risultati
Dal confronto tra il gruppo che ha ricevuto l’HTTrx e il gruppo di controllo non sono emerse differenze in termini di effetti collaterali: in entrambi i gruppi si sono manifestati solamente effetti collaterali lievi-moderati principalmente rappresentati da dolore nella sede dell’iniezione e cefalea post-iniezione. Il farmaco si è quindi dimostrato sicuro anche nell’uomo.
Oltre a dimostrarsi sicuro, l’HTTrxha anche dato incoraggianti risultati preliminari in termini di efficacia. Riguardo all’end point secondario infatti, a fronte di un incremento medio del 10% della concentrazione liquorale della HTT mutata nel gruppo di controllo, i ricercatori hanno riscontrato nel gruppo trattato con HTTrx una riduzione della sua concentrazione fino al 42% rispetto ai valori iniziali, con un effetto tanto maggiore quanto maggiore è stata la dose somministrata.
Conclusioni
Sebbene siano incoraggianti bisogna ricordare che i risultati dello studio riguardano una fase iniziale della sperimentazione del farmaco e che una riduzione della proteina patogena non necessariamente si potrà tradurre in futuro in un miglioramento clinico.
Ciò nonostante i dati preliminari sembrano aprire la strada agli ASOs anche nella gestione della malattia di Huntington e risultati più definiti potranno arrivare da una sperimentazione già in programma che testerà l’efficacia del farmaco in circa 660 pazienti.
Fonti | Studio NEJM
