Inibitori di PARP per il tumore ovarico: presto in Europa

804
tumore ovarico

Secondo i dati epidemiologici del 2017, il tumore dell’ovaio colpisce circa 5000 donne ogni anno e rappresenta il 3% di tutte le diagnosi per tumore.
Quasi il 90% delle neoplasie ovariche insorge in donne di età compresa tra i 20 e i 65 anni benché, nella maggior parte dei casi (60%), si tratti di neoformazioni benigne.
Il 40% invece, è rappresentato da forme maligne delle quali abbiamo innumerevoli tipi e sottotipi istologici:

  • Epiteliale: è quello più frequente (90%) e va a colpire donne sia in età riproduttiva che in età avanzata.
    Viene ulteriormente sottoclassificato, a seconda dell’analisi isto-patologica, in: mucinoso, endometriale, a cellule chiare, ecc.
  • Germinale(5%): pressoché esclusivi dell’età giovanile
  • Stromale(4%)

Ricordiamo inoltre, che tra i vari fattori di rischi o(lunghezza del periodo ovulatorio, origine caucasica, nulliparità, ecc) vi sono anche i fattori genetici: infatti, circa il 7-10% di tutti i tumori ovarici possono essere considerati aventi un’origine ereditaria per mutazione dei geni BRCA1 e/o BRCA2 (che aumentano altresì il rischio di tumore mammario).

Negli ultimi anni, ad affiancare la chirurgia e la classica chemioterapia, si stanno susseguendo una serie novità in campo farmacologico che stanno permettendo di migliorare sia la qualità che la quantità di vita nei pazienti affetti da neoplasia: e questo vale anche per i tumori ovarici, con l’introduzione degli inibitori di PARP.

Ricordiamo infatti che, tra i vari target che la terapia anti-tumorale si prefigge, vi sono quelli di “ridurre o abolire” i meccanismi di riparazione del DNA: infatti, più una cellula tumorale è capace di riparare i danni che la terapia le induce, più questa sarà capace di sopravvivere.
Tra i meccanismi che portano alla riparazione vi è quello dato dal poli-ADP-ribosio-polimerasi (PARP), una proteina ubiquitaria presente nel nucleo delle cellule  che svolge varie funzioni (signaling nella flogosi, attivazione di proto-oncogeni, apoptosi cellulare).
Nel momento in cui viene ad essere rilevato un danno genomico, questo enzima opera delle reazioni enzimatiche (sfruttando come substrato il NAD) aggiungendo multiple unità di ADP-ribosio su istoni e topoisomerasi, innescando quella catena di eventi cruciale che porta all’attivazione del macchinario responsabile della riparazione del DNA danneggiato.

Proprio sulla base di questo meccanismo, si muove il nuovo farmaco Olaparib che nel Dicembre del 2018 è stato approvato dall’FDA quale terapia di mantenimento nelle pazienti affette da neoplasia che però rispondessero ad i seguenti criteri:

  • Presenza di neoplasia ovarica/tubarica/primitiva peritoneale di tipo epiteliale (sierosa o endometriale) di alto grado in forma avanzata (stadio FIGO III-IV)
  • Mutazione germ-line di BRCA
  • Risposta completa o parziale ad una prima linea di trattamento chemioterapico a base di platino a seguito di un intervento cito-riduttivo.

Il parere positivo dell’FDA deriva dai dati derivanti della fase III dello studio SOLO1 (studio randomizzato, controllato, in doppio cieco) nel quale le pazienti (con caratteristiche di arruolamento elencate sopra) sono state randomizzate tra due braccia –  Olaparib vs Placebo– per dimostrare se la terapia di mantenimento con inibitori di PARP potesse essere vantaggiosa rispetto a nessuna terapia. Infatti, uno dei maggiori problemi per le pazienti con neoplasia di alto grado in stadio avanzato, consiste proprio nel rischio di recidiva, che si presenta nel 70% delle pazienti a 3 anni.

I risultati parlano chiaro: con una mediana di follow-up di 41 mesi, nel gruppo placebo la mediana del tempo libero da malattia (PFS) è stato di circa 14 mesi, valore invece non è ancora stato raggiunto dal braccio con Olaparib (a dimostrare che la più gran parte donne che prendono Olaparib sono ancora in vita e non hanno ancora avuto una ricaduta di malattia in quanto questo evento definisce l’esclusione dal trial).

Tirando le somme, nel trial il 60% delle donne in mantenimento con Olaparib ha superato i 3 anni di sopravvivenza libera da malattia differentemente dal braccio placebo, dove lo sono solo il 27% delle donne. Ovviamente bisognerà aspettare futuri aggiornamenti per quanto attiene i dati definitivi circa la PFS e all’OS (overall survival).

Rimane immutata anche la qualità di vita delle donne in terapia con Olaparib: gli effetti collaterali sono stati limitati e gestibili e, tra quelli più frequenti, si ricordano i disturbi GI (nausea, vomito e diarrea), l’anemia e l’astenia. Tra l’altro, Olaparib è disponibile in compresse da assumere due volte al giorno: questo assicura una migliore aderenza al trattamento da parte delle pazienti.

Sebbene questo studio risalga a qualche mese fa, di estrema attualità è invece il parere del Comitato europeo per i medicinali ad uso umano (CHMP) che, qualche giorno addietro, si è espresso favorevolmente sul risultato di SOLO1 e ha esortato le agenzie di riferimento (EMA in primis, e susseguentemente l’AIFA) affinché tale protocollo terapeutico venga esteso, il prima possibile, quale standard di cura anche a livello europeo.

FONTI | Articolo originale, AIOM, FDA