Finalmente un modello virtuale plausibile per i prioni

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Un recente articolo pubblicato su “PLOS pathogens” da un team di ricerca internazionale, comprendenti studiosi della Fondazione Telethon proveninenti dall’Università di Trento e scienziati della University of California, Alberta e Santiago de Compostela, ha contribuito a mettere in chiaro i meccanismi molecolari alla base della formazione e strutturazione della proteina prionica PrPSc, il principale responsabile di alcune tra le più temibili encefalopatie spongiformi degenerative, note come “morbo di Creutzfeldt-Jakob” nell’uomo ed il “morbo della mucca pazza” nei bovini, nonché della Chronic wasting disease (CWD), che colpisce i cervidi.

Il lavoro, a detta degli stessi autori, costituisce il modello di PrP più avanzato e coerente che abbiamo attualmente a disposizione e dal quale è necessario partire per impostare delle strategie di cura davvero efficaci.

Cos’è un prione

Un prione è una proteina malripiegata inattaccabile enzimaticamente (quindi non denaturabile o degradabile in vivo), capace di indurre altre proteine a modificare la propria conformazione, alterandone la funzione ed portando la cellula alla morte.

La peculiarità è il fatto di poter essere trasmessa, costituendo un “agente infettivo non convenzionale” stando alle parole dello scopritore, Prusiner, potendo quindi passare da un soggetto, che sia esso umano, animale, fungino o batterico, all’altro ed inducendo una serie di patologie ed alterazioni molto gravi.

Nell’uomo, il prione più noto è costituito da una forma aberrante della proteina PrPc, una molecola contenente inositolo dalla funzione ignota che si trova sulla membrana plasmatica, chiamata PrPSc. “Sc” sta per “scrapie”, dal nome delle malattie che causano negli animali. Sono caratteristicamente molto resistenti alla maggior parte  degli enzimi biologici, comprese le proteasi che normalmente garantiscono il turnover proteico delle cellule, nonché al calore, alle radiazioni gamma ed in generale a molti agenti chimici e fisici. L’unico modo per eliminarli sono trattamenti chimici estremi e particolari, inattuabili nel corpo umano, per cui, allo stato attuale, sono del tutto incurabili.

I punti di partenza

Allo stato attuale, sono note le strutture di alcuni prioni che non colpiscono l’uomo, ad esempio quella del peptide Het-s fungino, così come è ben chiara la morfologia della proteina PrPc, ovvero la versione cellulare e funzionale di PrPSc che è possibile trovare virtualmente in tutte le cellule, in particolare nel tessuto nervoso. Nel tempo, si sono proposti vari “modelli atomistici”, cioè delle strutture virtuali che possano giustificare la forma ed il comportamento del prione. Tali modelli sono:

  • LβH composto da due filamenti e contenente α-eliche
  • PIRIBS composto da un filamento ed incapace di accettare la glicosilazione
  • 4RβS costituito da due filamenti, comprende α-eliche ed accetta le glicosilazioni

Attualmente, il più accettato è il terzo, sebbene mancasse, fino ad oggi, della corroborazione sperimentale ed informatica.

Lo studio

Lo studio è nato dalla necessità di trovare una risposta più accurata al problema di cui prima, una questione che va avanti ormai da quasi 40 anni. Com’è possibile allora che non abbiamo ancora una definizione precisa della morfologia di PrPSc? Secondo gli autori sono due i problemi principali:

  • Spiccata tendenza del prione ad aggregare con altre molecole proteiche;
  • L’alta insolubilità che lo rende poco maneggevole da studiare

I prioni sono, in definitiva, delle molecole sfuggenti, difficili da individuare precisamente con le normali tecniche (diffrazione a raggi X, spettroscopia FTIR, spettrometria di massa e molte altre), impiegate invece routinariamente in altri contesti. Ciononostante, l’insieme dei dati sperimentali ottenuti negli anni hanno permesso di costruire modelli bidimensionali e poi tridimensionali, più rifiniti, del template 4RβS, che è stato poi testato dal punto di vista della stabilità atomica della struttura.

Successivamente, si è cercato di capire come si potesse passare dalla proteina normale (PrPC) a quella alterata (PrPSc) e tutto ciò è stato possibile grazie all’ausilio della fisica, che ha permesso, sfruttando metodi matematici presi in prestito dalla fisica delle particelle, di trovare, nell’insieme dei probabili meccanismi, quelli che meglio rispettavano i parametri imposti dai ricercatori.

Virtù e limiti del modello 4RβS

Tra i plus, che mettono il lavoro dei ricercatori trentini in una posizione di rilievo, ci sono:

  • La coerenza e consistenza del modello, che raccoglie tutte le maggiori e più promettenti evidenze nel campo della struttura dei prioni
  • L’aver un riscontro in natura nel peptide Het-s, sufficientemente conosciuto e simile a 4RβS
  • La maneggevolezza garantita dal fatto di avere un modello virtuale aggiornabile e sul quale lavorare, creando ipotesi ed inferendo variazioni biologiche possibili

Il limite principale consiste nell’essere, di fatto, un artificio creato per ricostruzione e non per osservazione diretta del prione, del tutto infruttuosa allo stato attuale della tecnologia per i motivi già visti.

Conclusioni e target terapeutici

La conoscenza profonda e dettagliata della struttura del prione potrebbe consentire lo sviluppo di target terapeutici capaci di bloccare l’inesorabile progressione della proteina malata, attraverso l’inibizione delle parti “adesive”, cioè quelle che modificano direttamente le altre molecole, oppure della superficie laterale, che tende a rompersi e a frammentare la proteina, permettendo una maggiore diffusione. In tal senso, sono noti alcuni composti, come il politiofene coniugato (LCP), che agiscono con meccanismi simili e si sono dimostrati promettenti anti-prionici.

 

FONTI| articolo PLOS pathogens, articolo INFN

Andrea Tagliolini
Sono studente di medicina al 6° anno presso l'Università degli studi di Perugia. Il mio mantra di vita è una frase di Richard Feynman, il noto fisico: "Il primo principio è che non devi ingannare te stesso e te sei la persona più facile da ingannare".