SLA: che ruolo ha il microbiota?

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Un gruppo di ricercatori del Weizmann Institute of Science, in uno studio pubblicato recentemente su Nature, hanno dimostrato come in cavie murine la presenza o l’assenza di determinati ceppi nel microbiota intestinale possa modulare positivamente o negativamente la progressione di una condizione simile alla Sclerosi Laterale Amiotrofica negli umani.

Attenzione: gli studi e i risultati sono stati prodotti su modelli murini di SLA e sono gli stessi ricercatori ad invitare alla cautela e a prendere questi risultati come “punto d’inizio” per ulteriori test.

La SLA

La Sclerosi Laterale Amiotrofica è una malattia neurodegenerativa ed è conosciuta anche col nome di “Malattia del motoneurone”, denominazione che identifica la problematica ad essa sottostante: la degenerazione dei neuroni motori centrali e periferici.

Il decorso della SLA è variabile da soggetto a soggetto ma riconosce come minimo comun denominatore la la degenerazione dei neuroni motori e la conseguente paralisi progressiva che, negli stadi terminali, porta il soggetto alla morte per blocco dei muscoli respiratori.

L’etiologia non è chiara e la comunità scientifica è unanime nel ritenere che derivi da una compartecipazione di fattori genetici ed epigenetici.

Lo studio e l’ipotesi da confermare

Nello studio pubblicato su Nature i ricercatori hanno focalizzato la loro attenzione su cavie murine knock-out (deficitarie) per il gene codificante l’enzima SOD1 (mutazione che in passato è stata riscontrata anche in una forma famigliare di SLA nell’essere umano) e, quindi, con predisposizione a sviluppare una sintomatologia simile alla SLA nell’umano.

Innanzitutto, è stato necessario verificare che l’ipotesi microbiota-progressione sintomi SLA trovasse riscontro nei dati: sottoponendo i roditori ad un regime di antibiotici ad ampio spettro, in modo da eliminare qualsiasi ceppo di microbiota dal loro tubo digerente, è stato possibile constatare che i topi privati del microbiota, già dopo 40 giorni, presentavano nei test di valutazione motoria punteggi peggiori rispetto al gruppo con la stessa mutazione ma che non aveva assunto antibiotici.

Ipotesi confermata anche dall’imaging che mostrava sofferenza e depauperamento tra la popolazione di motoneuroni nei topi sottoposti ai supplementi farmacologici; un’altra conferma importante si è avuta notando che i topi wild-type per SOD1 (non aventi la mutazione), pur avendo assunto antibiotici ad ampio spettro, non presentavano alterazioni o variazioni di punteggio nei test motori.

Come identificare il ceppo responsabile?

Una volta dimostrata la correlazione tra il microbiota e la progressione di sintomi simili alla SLA, è stato necessario capire quali fossero i ceppi responsabili: il colon dei mammiferi contiene una moltitudine di specie, quindi era necessario capire chi fosse il responsabile di questa variabilità.

Per capirlo i ricercatori hanno prelevato campioni di feci dal gruppo di topi di controllo (ovvero con la mutazione per SOD1 ma non sottoposti alla terapia antibiotica) che presentavano una maggiore severità dei sintomi all’interno del loro gruppo (quindi bassi punteggi nei test) e nelle loro feci sono stati identificati undici ceppi che andavano modificandosi in termini quantitativi a mano a mano che i sintomi simil-SLA avanzavano.

Di questi “undici”, il ceppo di Akkermansia Municiphila era quello che mostrava una riduzione progressiva (fino a scomparire del tutto) proporzionalmente alla progressione della malattia, mentre ceppi quali Ruminococcus torques e Parabacteroides distasonis aumentavano la loro rappresentazione nei saggi fecali: da qui l’ipotesi che Akkermansia potesse in qualche modo ridurre la progressione della sintomatologia.

Per testare l’ipotesi, il team si è concentrato su un metabolita prodotto da Akkermansia, la nicotinammide (ai più noti come vitamina B3).

Testando le concentrazioni di questo nutriente nel liquido cefalorachidiano dei topi knock-out per SOD1 e che presentavano sintomi similari alla SLA, è stato osservato che la quota di nicotinammide era nettamente inferiore rispetto ai topi che non presentavano i sintomi.

Da qui l’intuizione: fornendo B3 al gruppo di topi con mutazione di SOD1 (tramite somministrazione di nicotinammide o tramite somministrazione di ceppi di Akkermansia) è stato possibile dimostrare una marcata riduzione della progressione dei sintomi. Inoltre, nei topi che ancora non mostravano segni di degenerazione motoria, l’insorgenza dei sintomi era tardiva e si presentava ad un’età più avanzata rispetto alle altre cavie che non ricevevano il supplemento.

C’è però una differenza notevole tra la somministrazione di B3 e di Akkermansia: i topi trattati con di ceppi di Akkermansia, mostravano un marcato miglioramento rispetto ai topi trattati esclusivamente con nicotinamide, lasciando intendere che non è esclusivamente l’assenza di B3 a favorire l’insorgenza dei sintomi simil-SLA ma che altri metaboliti prodotti da questo commensale (o, magari, prodotti in cooperazione tra Akkermansia e altri ceppi) fossero necessari.

Studio preliminare sugli umani

Il team di ricercatori ha condotto anche uno studio preliminare sugli esseri umani, composto da un campione relativamente scarso (circa 37 soggetti con SLA e 29 parenti sani), saggiando la presenza di ceppi di Akkermansia in campioni di feci e di nicotinamide in campioni di sangue e liquido cefalo-rachidiano.

Con grande sorpresa, nei pazienti con SLA i livelli di Nicotinammide erano diminuiti rispetto ai parenti sani, stessa cosa per i ceppi di Akkermansia molto più rappresentati nei parenti sani che nei pazienti.

I ricercatori, però, concludono il paper facendo una dovuta precisazione:

“Lo studio si concentra principalmente su un modello animale di SLA, nel contesto di un vivaio, ed esemplifica uno o più metaboliti espressi in modo differenziato nella SLA […]. È importante sottolineare che i nostri dati umani sono preliminari e osservativi e non sono finalizzati o sufficienti a costituire una raccomandazione terapeutica di alcun tipo in questa malattia devastante.”

Restiamo, quindi, in attesa che la ricerca medica faccia il suo corso, nella speranza di identificare il meccanismo patologico ed eventuali terapie per la SLA.

Fonte | Potential roles of gut microbiome and metabolites in modulating ALS in mice

Leggi anche | “Sclerosi Laterale Amiotrofica” sul sito del Ministero della Salute

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NdR: al momento della redazione di questo articolo (23/07/2019) sul sito di Nature è specificato che lo studio deve ancora essere sottoposto a verifica da parte della testata editoriale e quindi potrebbe venir modificato nella forma e/o nel contenuto finale.

Jacopo Castellese
Appassionato di scienza e tecnologia. Quando non sono impegnato in attività di reparto o di studio cerco sempre di tenermi aggiornato in modo da scardinare le false credenze che le pseudoscienze di oggi (o il dr. Google di turno) cercano di affermare.