Link ed il trifoglio ammuffito: storia degli anticoagulanti

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anticoagulanti

Era il 1933, in Wisconsin, quando freddo e intemperie decimarono le coltivazioni destinate a mangime, costringendo gli allevatori a nutrire il bestiame con i trifogli. Dopo non molto tempo, gli animali morirono dissanguati e nessuno sapeva spiegare il perché. Un giorno, un allevatore entrò nel laboratorio del dott. Link con contenitori pieni di sangue:

Dottore, la prego, analizzi il sangue delle mie mucche: stanno morendo tutte! Si feriscono, si tagliano e poi… muoiono dissanguate! Le ferite non guariscono, anche se sono piccole! Mi aiuti!!!”

Inizia così la ricerca del biochimico Karl Paul Link che, dopo due anni dall’incontro con l’allevatore, condurrà alla scoperta e all’isolamento del dicumarolo.

Gli anticoagulanti

Il dicumarolo deriva dalla cumarina, molecola aromatica appartenente agli esteri ciclici (lattoni), quella che dà ai trifogli il caratteristico odore. La cumarina si trasforma in dicumarolo dopo ammuffimento dei trifogli. Il dicumarolo è una sostanza in grado di interferire con l’attività della vitamina K prevenendo così la coagulazione del sangue. La vitamina K (Koagulation vitamin) è un chinone ed è inoltre classificata come lipide in quanto vitamina liposolubile. Nel processo di coagulazione contribuisce alla sintesi della protrombina riducendosi a idrochinone.

Dopo la scoperta, Link sintetizzò il wafarin (da Wisconsin Alumni Research Foundation) utilizzato tutt’oggi come topicida e come farmaco anticoagulante orale per l’uomo in quanto economico e molto efficace se usato nel giusto dosaggio. La terapia anticoagulante con wafarin aiuta a prevenire l’ictus ischemico ricorrente (di origine arteriosa o cardiaca) e la tromboembolia venosa.

Numerosi casi di ictus ischemici acuti sono correlati alla fibrillazione atriale non valvolare, l’aritmia cardiaca più comune a livello globale. Decidere quando iniziare la terapia anticoagulante orale in pazienti con questa patologia è una questione ancora irrisolta.

Nuovi anticoagulanti orali diretti (DOAC; come apixaban, dabigatran, edoxaban, rivaroxaban) sono efficaci e sicuri, agiscono rapidamente ed hanno poche interazioni farmacologiche. Gli effetti dei nuovi farmaci però, non possono essere misurati in modo affidabile o disattivati rapidamente in caso di emorragia cerebrale o interventi chirurgici urgenti. Inoltre, non possono essere utilizzati in pazienti con grave insufficienza renale o con patologie che compromettono l’attività epatica. Si è dimostrato che i DOAC sono altrettanto efficaci degli storici VKA (antagonisti della vitamina K) nella prevenzione dell’ictus ischemico, con circa la metà del rischio di emorragia celebrale. Tuttavia, nessuno di questi studi sugli DOAC ha incluso pazienti che avevano avuto un ictus entro le prime settimane. Pertanto, i medici rimangono incerti su quando iniziare la somministrazione di DOAC dopo ictus ischemico acuto in pazienti con fibrillazione atriale.

Stato dell’arte

Di seguito si riassume quanto fin’ora scoperto da studi clinici non ancora conclusi. I risultati sono attesi nel 2021. È pianificata inoltre un’analisi dei dati individuali dei pazienti, che dovrebbe consentire di valutare la sicurezza e l’efficacia del trattamento precoce con DOAC. Insieme, questi studi stanno coinvolgendo fino a 9000 pazienti e centinaia di esperti che, per monitorare i quadri clinici, si avvalgono di analisi cliniche, radiologiche e monitoraggio di biomarcatori di neuroimaging per stratificare e differenziare i rischi di ischemia ed emorragia futuri.

Gli studi clinici in corso dovrebbero aiutare a stabilire se l’inizio precoce del trattamento con DOAC nei pazienti con fibrillazione atriale è sicuro, previene l’ictus ischemico ricorrente, riduce la degenza ospedaliera e migliora il trattamento anticoagulante a lungo termine. Questi studi evidenzieranno anche se è necessario regolare il trattamento anticoagulante in base alla gravità dell’ictus per ridurre il rischio di emorragie.

Nei pazienti con fibrillazione atriale e un recente ictus ischemico, il trattamento DOAC è una strategia promettente: senza un trattamento anticoagulante il rischio di recidiva nei primi 14 giorni dopo l’ictus ischemico è compreso tra circa 0,5% e 1-3% al giorno. Tuttavia, il beneficio clinico individuale varia in base al rischio che questi eventi si verifichino, poiché esso potrebbe differire in base alla durata del trattamento (un trattamento precoce potrebbe ridurre il rischio di ictus ischemico, ma aumentare di molto il rischio di emorragia intracranica).

Sulla base dei dati provenienti da studi effettuati subito prima e subito dopo l’uso dei DOAC, il momento ottimale per iniziare il trattamento anticoagulante potrebbe essere tra 4 e 14 giorni dopo l’inizio dell’ictus. Inoltre, l’inizio precoce (2-3 giorni dopo l’insorgenza dell’ictus) della somministrazione di VKA era associato a un minor numero di ictus ischemici ricorrenti rispetto all’inizio (più di 3 giorni dopo l’insorgenza dell’ictus) del trattamento VKA. Due studi si sono concentrati sull’uso precoce dei DOAC. In uno studio su 195 pazienti con ictus lieve, rivaroxaban ha mostrato efficacia e sicurezza simili al warfarin, quando il trattamento è stato iniziato entro 5 giorni dopo un lieve ictus ischemico correlato alla fibrillazione atriale.

Il trattamento DOAC previene efficacemente l’ictus ischemico ricorrente nei pazienti con fibrillazione atriale. Tuttavia, non è chiaro quanto presto i DOAC debbano essere somministrati dopo l’ictus ischemico in questi pazienti; le attuali linee guida variano tra le diverse organizzazioni e paesi e sono state create sulla base del consenso di esperti piuttosto che su prove empiriche.

I dati osservativi mostrano che molti medici iniziano il trattamento DOAC prima del periodo di tempo testato in laboratorio e che sebbene un trattamento precoce possa essere efficace, la sua sicurezza deve essere confermate con ulteriori studi. La pratica attualmente accettata suggerisce di ritardare il trattamento con anticoagulanti orali in persone con ictus grave. Una TAC celebrale prima di iniziare la somministrazione di DOAC può aiutare a chiarire la gravità e il modello della trasformazione emorragica.

Domande importanti ma ancora irrisolte riguardano l’avvio del trattamento in pazienti per i quali i DOAC sono considerati non idonei. Poiché i DOAC vengono eliminati dai reni, è necessaria cautela nei pazienti con insufficienza renale. Il ridotto rischio di emorragia associato al trattamento con DOAC rispetto al trattamento con warfarin può essere mantenuto con insufficienza renale da lieve a moderata (con un’adeguata riduzione della dose). Pertanto, senza un’adeguata comprensione dei rischi associati al trattamento DOAC in pazienti con grave insufficienza renale o sottoposti a dialisi, i DOAC dovrebbero essere evitati.

Fonti e approfondimenti | ncbi