Talidomide: scoperto il meccanismo di teratogenesi

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La biologa Guerrini, professore associato alla Statale di Milano, ha rivelato il meccanismo alla base della teratogenicità del racemo del talidomide. Una scoperta che, oltre ai dibattiti sugli indennizzi alle vittime, dischiude svariati scenari di nuove opportunità terapeutiche.

Un po’ di storia

A partire dalla metà degli anni ‘50, l’azienda tedesca Chemie Grunenthal sviluppò un nuovo farmaco anti-nausea, ben presto diffusosi fra le donne in stato di gravidanza per le spiccate qualità di efficacia e sicurezza.
Utilizzato anche come sedativo ipnotico, il farmaco venne prodotto nella sua forma recemica, considerandone per assodata la sicurezza di entrambi gli enantiomeri. Il commercio del prodotto spopolò in 46 Paesi del mondo tramite una campagna pubblicitaria capillare e spietata fino alla fine degli anni ‘50, quando si assistette ad una crescita esponenziale di nuovi nati focomelici ed amelici.
La sorpresa della comunità scientifica non tardò ad arrivare, ma molte furono le smentite delle prime ipotesi di correlazione tra assunzione e sviluppo di malformazioni e altrettanti anni ci vollero per assistere ai ritiri del farmaco, avvenuti di fatto nei primi anni ‘60.

Da quel momento la correlazione fu resa certa unitamente allo specifico ruolo di un solo degli enantiomeri, ma il meccanismo è rimasto fino ad oggi ignoto.
Una lacuna conoscitiva pagata a caro prezzo dalle vittime di talidomide, ai cui sopravvissuti oggi in Italia dà voce l’associazione V.I.TA.

Lo studio

La ricercatrice Luisa Francesca Guerrini, professore associato di Biologia Molecolare all’Università Statale di Milano, dopo circa vent’anni di ricerca è giunta alla scoperta e dimostrazione del meccanismo alla base della teratogenicità della molecola. Nell’ambito del suo operato infatti ha avuto modo di intuire come la proteina p63 potesse in qualche modo essere coinvolta nel meccanismo responsabile delle malformazioni.

I suoi studi sulle sindromi causate dalla proteina p63 la condussero in principio a considerare la spiccata assonanza tra le malformazioni causate da tali sindromi, con quelle dei bambini vittime di talidomide. Ad oggi la ricerca ha sortito gli effetti sperati e si è giunti a comprendere come il farmaco interagisca con la proteina p63 e come il suo ruolo sia fondamentale nelle fasi di sviluppo embrionale.
Nello specifico il talidomide ha come target principale il recettore Cereblon (CRBN), che a sua volta ne media l’attività farmacologica, aumentando l’interazione con la proteina p63 e causandone la sua degradazione. A conferma di suddetta ipotesi sono stati utilizzati a modello i pesci zebra, sui cui embrioni la degradazione della p 63 ha causato malformazioni alle pinne e alle vescicole otiche. In aggiunta, il ripristino dei livelli proteici ha permesso il recupero del normale sviluppo degli stessi.

Una conquista farmacologica dall’indubbio duplice vantaggio: in primis, la possibilità di ottenere gli indennizzi dovuti da parte delle vittime, fino ad oggi ancora imbrigliati in contenziosi non sufficientemente supportati da certezze scientifiche. In secondo luogo la possibilità di nuove terapie coinvolgenti la p63 – implicata anche nello sviluppo di svariate patologie neoplastiche – scongiurando il rischio di teratogenicità.

L’importanza della Farmacovigianza

La tragedia dei bambini focomelici senza dubbio ebbe una tale risonanza mediatica da indurre ad una immancabile presa di coscienza. Gli immediati provvedimenti che ne sono seguiti in qualche modo si sono posti ad architettura dell’odierna gestione del sistema di sviluppo farmaceutico. In Italia infatti, dopo l’attardato ritiro del farmaco – nel settembre del 1962 – si disposero le prime norme in materia di farmacovigilanza. In aggiunta si assistette alla prima direttiva in Europa sulle ottemperanze dovute dalle case farmaceutiche prima dell’immissione in commercio di un farmaco.

Provvedimenti che negli anni si sono fatti sempre più stringenti e a vestito delle sempre nuove conoscenze a supporto, confermando dunque i ruoli fondamentali di qualità e spirito critico nel processo di sviluppo di qualsivoglia nuovo prodotto per la salute. La Farmacovigilanza nella fattispecie in aggiunta al ruolo fondamentale di prevenzione, si rende indispensabile mediatrice tra il beneficio di una nuova opportunità e la conoscenza acquisibile dall’esperienza. Esperienza, la cui necessità non andrà più pagata a caro prezzo.

 

Fonti| Associazione V.I.TA, https://www.nature.com/articles/s41589-019-0366-7

Daniela Rossetti
Redazione Farmacista, laureata presso l'Università degli studi "Gabriele d'Annunzio" di Chieti. "Nella sua accezione più ampia, considero la Medicina come la più umanistica delle scienze; in futuro mi auguro pertanto di offrire un piccolo e dedito contributo alla comprensione ed al miglioramento della condizione umana".