Le nuove frontiere dell’immunoterapia nei tumori: il ruolo del triptofano

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Tutti noi abbiamo avuto, chi più chi meno, un problema nella memorizzazione (o nella pronuncia, dipende dai casi) nei nomi dei farmaci.

Questo perché, mentre in passato si era soliti nominare i nuovi farmaci scoperti tramite rimandi alla fonte naturale da cui aveva origine (es. taxani, poiché estratti dalla quercia del tasso oppure vincristina, poiché è un alcaloide semisintetico della pianta Vinca), ad oggi i nomi vengono attribuiti in maniera molto più fantasiosa e artificiosa.

Tutto questo si applica, in oncologia, soprattutto per gli immunoterapici.

Attualmente però, abbiamo molta più familiarità con questa classe di farmaci (sia in termini di memorizzazione, che di uso) poiché ne sono state comprese le potenzialità: è ormai lampante quanto il sistema immunitario possa “dialogare” con le neoplasie, favorendole o ostacolandole a seconda dei casi.

Ebbene, nuove immunoterapie contro il cancro potrebbero, in realtà, trovarsi nascoste all’interno qualunque molecola del nostro organismo.

Perfino in quelle più comuni e conosciute, tra cui gli amminoacidi.

Il triptofano: questo sconosciuto

Il triptofano è un amminoacido essenziale (EAA): in tale categoria, rientrano otto amminoacidi che non è possibile sintetizzare de novo dall’organismo (o che vengono sintetizzati in quantità insufficienti per il metabolismo) e che, come tali, devono essere assunti tramite l’alimentazione.

Il metabolismo del triptofano segue diversi percorsi, con interventi più o meno importanti da parte di innumerevoli enzimi.

Tra i pathway metabolici scoperti, un ruolo di primario conto lo riveste la via della chinurenina (Kynurenine KYN) che converte il triptofano in metaboliti attivi (tra i quali, per l’appunto, l’omonima chinurenina) con lo scopo di ottenere la niacina.
In questa via entrano in gioco diversi enzimi ed i più importanti (nonché i più studiati) sono:

  • IDO1 (indolamina 2,3 deidrogenasi 1): ha una rappresentazione molto varia all’interno di tessuti e degli organi, la sua espressione è regolata da citochine infiammatorie quali TNFa, INFy e IL6;
  • TDO (triptofano 2,3 deidrogenasi): essendo maggiormente espresso nel fegato, esso è il principale responsabile del metabolismo epatico del triptofano. La sua espressione è regolata dal colesterolo, prostaglandina E2 e dal triptofano stesso;
  • IDO2 (indolamina 2,3 deidrogenasi 2): è l’enzima meno studiato rispetto ai precedenti.
    Quello che è noto, però, è la sua capacità di riconoscere e legare substrati diversi dal triptofano (proprietà condivisa con TDO).

Dal macro al micro

Concentriamoci ora su ciò che accade metabolicamente.

Una volta entrati in azione, questi enzimi determinano una progressiva deplezione di triptofano (poiché viene convertito nei substrati enzima-specifici) e ciò porta a 3 effetti a valle:

  • Attiva GCN2 : è una serin-treonin chinasi, fulcro del sensing amminoacidico, nel momento in cui è attivata fosforila substrati a valle che portano alla:
    1. Riduzione della sintesi proteica
    2. Apoptosi delle cellule T effettrici

Il ruolo di GCN2 nell’immunosoppressione è quello maggiormente studiato, rispetto agli altri due fattori citati subito dopo.

  • Inibisce mTOR à a sua volta, questo, attiva diversi pathway metabolici che hanno come scopo quello di segnalare all’organismo la deplezione amminoacidica.
  • Attiva AhR à una classe di fattori di trascrizioni che down-regolano le funzioni delle cellule immuni.
    Tra l’altro, è lo stesso che AhR induce una maggiore espressione di IDO, generando un feedback-positivo.

Da ciò, appare evidente il ruolo marcatamente immunosoppressivo di IDO i cui risultati sono:

  • Blocco nell’attivazione delle cellule T regolatorie
  • Inibizione delle cellule NK
  • Down-regolazione delle cellule B
  • Up-regolazione e differenziazione delle cellule dendritiche nonché dei precursori mieloidi.

Ma che ha a che fare tutta questa complessità metabolica con il cancro?

Ebbene, i primi “sentori” che IDO1 potesse essere implicato nell’oncogenesi vennero individuati nel 1950 ma sarà necessario aspettare decine di anni per capire in che modo questa classe di enzimi regola l’escaping immunitario della neoplasia.
Attorno agli anni 80’, infatti, venne scoperto che in realtà l’espressione di IDO1 viene tenuta “a bada” dall’oncosoppressore BIN1.

Ci stupirebbe sapere che BIN1 è down-regolato in molteplici neoplasie? Direi proprio di no.

Tirando le somme, abbiamo compreso che:

  • Innumerevoli tumori solidi, silenziano o riducendo l’espressione di alcuni oncosoppressori, portano ad una massiva espressione di IDO1 che, a sua volta, genera nel nucleo tumorale un “escaping” dal sistema immune.
  • Studi hanno dimostrato che l’iperespressione di IDO1 non riguarda solo la neoplasia ma si estende anche nel microambiente tumorale (cellule endoteliali, immuni e dendritiche associate alla neoplasia).

Ecco quindi come biologia, biochimica e patologia siano in realtà tra di loro strettamente interconnesse.

Bloccare IDO per bloccare il tumore

La diretta conseguenza di questi assunti è stato lo sviluppo di farmaci in grado di inibire l’enzima IDO1.

Ne sono stati sviluppati vari:

  • Indoximod à è stato testato sia:
    • Per il tumore pancreatico metastatico in associazione a gemcitabina e nab-paclitaxel
    • Per il tumore al seno metastatico in associazione a taxani
  • Navoximod
  • Epacadostat
  • Linrodostat

Nomi arzigogolati e difficili da ricordare, ma che hanno in comune il meccanismo d’azione.

In generale tutti questi farmaci si comportano come inibitori competitivi di IDO1: ovvero, competono con il triptofano per il sito catalitico dell’enzima dimodoché, una volta occupato, venga impossibilitata la degradazione ulteriore dell’amminoacido.
In parole povere, viene bloccato quel flusso di segnali che porta poi il sistema immunitario ad essere eluso.

Unico farmaco che non ha questo meccanismo d’azione è il navoximod che è invece un inibitore non competitivo sia di IDO1 che, debolmente, di TDO.

Vi starete chiedendo: tutto questo fervore farmacologico sarà stato ricompensato da altrettanti risultati sul piano clinico?

Ebbene, i risultati per la monoterapia sono stati assolutamente deludenti.

Pertanto, considerando che il meccanismo alla base di questi farmaci è quello di evitare l’escaping immune, si è cercato di combinare tali farmaci con l’attuale immunoterapia (terapia combinata dei check point immunitari).
I risultati, in questo caso, sono stati incoraggianti:

  • Linrodostat + nivolumab + chemio tradizionale: tumore della cistifellea non muscolo infiltrante. Questo trial ha raggiunto la fase III di sperimentazione, includendo più di 1200 pazienti.
  • Epacadostat + pembrolizumba (trial ECHO-201): comprovata efficacia verso innumerevoli tumori solidi di grado avanzato (tumori dell’apparato digerente, tumori polmonari non a piccole cellule, tumori testa-collo, ecc).
  • Epacadostat + pembrolizumab (trial ECHO-301): Ad onor del vero questo trial, su cui si erano riposte tante speranze, non ha dimostrato differenze statisticamente significative tra i due gruppi (chi assumeva la combinazione e chi invece il pembrolizumab+placebo). Perciò, è stato interrotto in fase 2.

Sebbene il fallimento del trial ECHO-301 abbia ridotto l’entusiasmo iniziale nei confronti di questa classe farmacologica, risultati brillanti (seppur derivanti da trial di fase I) sono stati ottenuti con l’utilizzo dei sopracitati farmaci contro tumori cerebrali ma anche contro neoplasie ematologiche (leucemia mieloide acuta).

Per concludere, a dimostrazione di quanto lo studio e la descrizione delle vie metaboliche non sia solo un mero “esercizio di stile”, sono in sviluppo:

  • Inibitori misti sia di IDO1 che di TDO (HTI-1090)
  • Inibitori selettivi di AhR (BAY2416964) che è apparso essere uno dei più potenti soppressori IDO-mediati della risposta immunitaria.
    Tra l’altro, ricordando che AhR può generare un feedback positivo aumentando l’espressione di IDO1, sono state sviluppate nuove versioni del farmaco Linrodostat che evitano proprio questo svantaggioso effetto.

 

FONTE| Articolo originale su onclive