In un articolo recentemente apparso su Nature viene descritto l’interessante caso di un paziente che ha attirato l’attenzione dei ricercatori per la sua resistenza a una forma geneticamente determinata della malattia d’Alzheimer, mostrando i primi sintomi della malattia oltre 3 decenni dopo l’età prevista.
Early Onset Alzheimer’s Disease
Se il 95% dei pazienti con malattia d’Alzheimer presenta i primi sintomi dopo i 65 anni, vi è un 5% di pazienti in cui il declino cognitivo inizia dai 10 ai 30 anni prima, una categoria di pazienti definita col termine inglese di Early Onset Alzheimer’s Disease (o EOAD).
Più della metà dei casi di EOAD riconosce come causa una mutazione di geni importanti nel metabolismo della proteina beta-amiloide, uno dei due principali protagonisti della fisiopatogenesi della malattia d’Alzheimer.
Il primo ad essere scoperto è stato il gene APP (o Amyloid Precurson Protein) nel 1987, seguito dai geni PSEN1 nel 1992 e PSEN2 nel 1993 (rispettivamente Presenilin-1 e -2).
Oggetto dello studio pubblicato su Nature è stata la più numerosa coorte di pazienti con variante genetica della malattia d’Alzheimer, nella quale sono stati presi in considerazione circa 1200 portatori della mutazione PSEN1.
Seguiti nel tempo, metà dei pazienti con mutazione PSEN1 ha ricevuto la diagnosi di MCI a 44 anni (95% CI, 43-45) e di demenza a 49 anni (95% CI, 49-50).
Un paziente però non ha presentato alterazioni cognitive fino a oltre i 70 anni, età alla quale ha manifestato iniziali alterazioni della memoria rimaste comunque stabili nei successivi 24 mesi di follow-up clinico. Il paziente resistente alla malattia d’Alzheimer ha da subito suscitato grande interesse nei ricercatori, ponendo numerosi interrogativi non solo sul caso specifico, ma anche sulla stessa fisiopatologia della malattia d’Alzheimer.
Genetica: la variante rara di APOE
La prima domanda che si sono posti i ricercatori è stata: qual è il fattore che permette al paziente di conservare le proprie capacità cognitive a un’età al di fuori delle statistiche degli altri portatori della mutazione PSEN1?
La risposta sembrerebbe emergere dai risultati di analisi di whole-exome e whole-genome sequencing che indicano come principale indiziato una rara variante del gene APOE3 definita Christchurch (o APOE3ch), di cui il paziente è portatore omozigote.
Tale variante è stata riscontrata anche in altri 4 pazienti PSEN1 mutati, i quali però, a differenza del soggetto resistente, ne erano portatori eterozigoti, condizione che sul piano clinico si è tradotta in una mancata protezione nei confronti della malattia d’Alzheimer, avendo ricevuto tutti e 4 una diagnosi di MCI intorno ai 45 anni.
Ciò suggerisce dunque che la variante Christchurch di APOE3 riesca a contrastare l’avanzare della malattia d’Alzheimer solamente se presente in duplice copia.
Neuroimaging: la discrepanza tra l’amiloide e la proteina tau
Stabilito il principale responsabile del rallentamento del declino cognitivo i ricercatori si sono dunque chiesti: a quale punto della cascata dell’amiloide viene contrastata la progressione della malattia d’Alzheimer?
Per rispondere alla domanda il paziente è stato sottoposto a diverse indagini di neuroimaging, tra cui amy-PET, tau-PET, FDG-PET e RM.
Di tali analisi ciò che ha sorpreso maggiormente i ricercatori è stata la discrepanza tra i dati amy-PET e quelli tau-PET.
Dall’amy-PET è infatti emerso che il soggetto resistente presentava livelli di amiloide molto più alti dei PSEN1 mutati che hanno sviluppato MCI intorno ai 40 anni. Sebbene il paziente avesse livelli di amiloide così elevati, alla tau-PET si sono evidenziati invece livelli di proteina tau relativamente ridotti, soprattutto in relazione all’età della paziente, e limitati al lobo temporale mesiale e alle regioni occipitali con risparmio di numerose altre zone solitamente interessate dalla malattia d’Alzheimer.
Tali risultati sembrerebbero dunque suggerire che l’omozigosi della variante APOE3ch offra protezione nei confronti della malattia d’Alzheimer limitando l’accumulo di proteina tau iperfosforilata e conseguentemente contrastando la neurodegenerazione, tutto ciò anche a fronte di elevati livelli di beta-amiloide.
In vitro: il ruolo dei HSPGs
La terza e ultima domanda che si sono posti i ricercatori è stata infine: attraverso quale meccanismo viene contrastata la malattia d’Alzheimer?
Per rispondere alla domanda i ricercatori hanno dunque spostato l’attenzione dalle analisi in vivo a quelle in vitro, testando la capacità delle diverse varianti di APOE di promuovere l’aggregazione dell’amiloide.
Dalle analisi è emerso che tra le combinazioni di APOE testate (APOE3, APOE3Ch e nessun APOE), APOE3 è quella che determina il maggiore stimolo alla formazione di aggregati di amiloide, l’assenza di APOE determina lo stimolo minore, e la variante APOE3ch si colloca in posizione intermedia.
Verosimilmente il minor trigger all’aggregazione dell’amiloide passerebbe tramite una ridotta interazione con i recettori delle lipoproteine e con gli HSPGs (o Heparan Sulfate Proteoglycans), infatti realizzando un anticorpo monoclonale che riducesse l’affinità di APOE3 agli HSPGs i ricercatori sono riusciti a ottenere un’aggregazione simile a quella dimostrata dalla variante APOE3ch.
Conclusioni
L’affascinante caso del paziente resistente a una variante genetica della malattia d’Alzheimer a esordio precoce ha il potenziale di rappresentare un punto di svolta nello studio della cascata dell’amiloide e delle possibilità terapeutiche di una malattia che continua a resistere ai numerosi trial avviati negli anni. Bisogna tuttavia considerare che attualmente si tratta di un solo caso e i risultati ottenuti devono essere traslati con grande attenzione al resto della popolazione. Inoltre le informazioni riguardo alla clinica del paziente dipendono in parte da quanto riferito dai suoi familiari e dal paziente stesso, rendendo difficoltoso stabilire con esattezza se la resistenza alla malattia d’Alzheimer passi attraverso un’insorgenza tardiva degli iniziali deficit cognitivi, un maggiore intervallo tra MCI e conversione a demenza, o piuttosto la combinazione di entrambi i fattori.
Fonti | Studio Nature
