La fitochimica per la medicina di precisione

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Il cancro è una malattia complessa derivante dai cambiamenti in più reti biologiche che, di conseguenza, richiede approcci terapeutici complessi.

L’eterogeneità dei tumori sfida la chemioterapia a causa di sottopopolazioni cellulari geneticamente e fenotipicamente diverse, che possono portare a tumori refrattari che non rispondono più alla terapia: molti farmaci antitumorali uccidono le cellule proliferative, indipendentemente dal fatto che siano o meno maligne (finche le cellule si dividono, vengono attaccate dai farmaci).

Pertanto, l’applicazione di dosi di farmaco sufficientemente elevate da uccidere tutte le cellule tumorali, comprese le sottopopolazioni tumorali meno sensibili, non può essere applicata senza provocare gravi effetti collaterali nei pazienti oncologici. D’altra parte, però, dosi di farmaco non ottimali possono non avere effetto su alcune cellule tumorali resistenti, che porteranno in un secondo momento ad una recidiva.

Spesso le cellule tumorali presentano geni amplificati, che portano alla sovraespressione proteica, e traslocazioni cromosomiche che possono generare geni di fusione che codificano per nuove proteine di fusione. Alcuni di questi geni espressi in modo aberrante guidano lo sviluppo del cancro se contengono sequenze oncogeniche (geni pilota).

Un nuovo concetto, infatti, è quello di cercare queste differenze molecolari tra cellule normali e cancerose per attaccare specificamente gli obiettivi correlati al cancro. Trovare farmaci che agiscono in molteplici percorsi, o discernere possibili combinazioni di farmaci, rappresenta una delle principali sfide future attraverso la comprensione delle reti di segnalazione delle cellule umane e di come sono alterate nei diversi tumori. Per essere altamente efficaci, gli interventi all’interno delle reti biologiche dovrebbero essere molteplici da un lato, ma estremamente selettivi dall’altro, per risparmiare organi normali da effetti collaterali dannosi.

Medicina di precisione

La medicina di precisione tenta di elaborare nuove strategie individuali di terapia del cancro ed è una fiorente area di ricerca che si sta rapidamente sviluppando. Invece di regimi terapeutici standardizzati per tutti i pazienti che soffrono dello stesso tipo di tumore, i farmaci mirati possono essere usati individualmente a seconda dell’espressione specifica delle mutazioni cellulari, ottimizzando così la prognosi di sopravvivenza.

La farmacologia di rete facilita l’identificazione della complessità delle reti farmacogenomiche e delle nuove reti di segnalazione distorte nei tumori, facilitando quindi la sintesi di farmaci mirati. La farmacologia di rete deve far fronte a molteplici problemi, in quanto devono essere prese in considerazione: la natura multi-mirata dell’azione farmacologica, lo sviluppo della resistenza, gli effetti collaterali su organi e tessuti normali, le variazioni biologiche interindividuali, nonché le differenze inter- e intra-tumorali.

Utilizzando la bioinformatica, le conoscenze pertinenti vengono estratte da enormi quantità di dati. Le nuove tecnologie bioinformatiche hanno migliorato l’approccio globale alla diagnosi di tumori e sottotipi di tumore, per prevedere la risposta al trattamento e l’insorgenza di effetti collaterali indesiderati.

Un progetto pilota, in questo contesto tecnologico, è la mappa della connettività, che mira a stabilire una connessione tra i prodotti chimici e i profili di espressione genica in diverse cellule tumorali per oltre 1700 composti. Ciò è certamente solo un punto di partenza, ma illustra i complessi requisiti per lo sviluppo di protocolli di trattamento personalizzati.

Come conseguenza della complessità delle azioni farmacologiche, sta emergendo un altro nuovo concetto chiamato polifarmacologia, che si concentra sui farmaci che attaccano molteplici invece di singoli bersagli per perturbare le reti biologiche associate alla malattia. Per combattere malattie sistemiche complesse come il cancro, è stato dimostrato che i farmaci a bersaglio singolo sono meno efficaci delle miscele di composti che influenzano bersagli multipli ed esercitano la massima efficacia e la minima tossicità. La polifarmacologia offre quindi nuove opportunità per combattere le cellule tumorali resistenti ai farmaci.

I farmaci mirati, sviluppati per indirizzare in modo specifico le proteine codificate dai geni pilota, rappresentano la base per la medicina individualizzata o di precisione.

Sono state sviluppate due categorie principali di farmaci mirati:

  1. Anticorpi che si rivolgono alle proteine della superficie cellulare.
  2. Piccole molecole chimiche che possono facilmente entrare nelle cellule tumorali per attaccare bersagli intracellulari.

Man mano che nuovi sequenze di tumori saranno identificati dal sequenziamento del DNA tumorale e da altre tecniche, sarà possibile sviluppare nuovi farmaci per inibirli.
Tuttavia, i farmaci mirati presentano anche notevoli svantaggi:

  •  I tumori spesso sviluppano resistenza contro i farmaci mirati con possibile arresto del ciclo cellulare, uso di vie di segnalazione alternative.
  • Rivelano anche effetti collaterali negli organi normali. Sebbene i bersagli non siano presenti nelle cellule normali, ci sono comunque altri effetti non specifici fuori bersaglio. Gli effetti collaterali noti includono dermatossicità (eruzione cutanea, depigmentazione dei capelli, alterazioni delle unghie), ipertensione, ecc. Gravi effetti collaterali della terapia mirata possono essere alleviati o aboliti da prodotti naturali e piante medicinali.

Gli approcci fitochimici possono qualificare la farmacologia di rete come strumento adatto per lo sviluppo di farmaci per malattie complesse. I prodotti naturali sono sempre serviti come fonti di nuovi farmaci, in quanto sono composti che si prestano a essere modificati chimicamente per generare derivati con proprietà farmacologiche migliorate. Essi rappresentano un’eccellente risorsa anche per terapie mirate perché agiscono in modo multi-specifico.

Lo studio

Di seguito si fornisce ai lettori una panoramica di come il problema della resistenza ai farmaci possa essere affrontato integrando sostanze fitochimiche e fitoterapia nella medicina tradizionale. Questo infatti è stato lo scopo di un team di ricercatori, nato dalla sinergia tra l’Università J. Gutenberg (Magonza, Germania), il Centro Tayba (Khartoum, Sudan) e Fondazione Salah Wanasi per la ricerca sul cancro.

I ricercatori hanno tentato di comprendere i meccanismi molecolari della resistenza ai farmaci e di predire se un singolo tumore avrebbe risposto alla terapia farmacologica e di adattare il trattamento in base al profilo di sensibilità individuale dei tumori.

Fare previsioni attendibili sull’efficacia del trattamento per i farmaci è molto complicato, poichè i bersagli cellulari spesso non sono ben definiti e molti farmaci hanno ampie zone di azione contro le cellule proliferanti maligne e anche, purtroppo, normali. Se un tumore è resistente, la terapia può provocare tossicità solo negli organi sani senza sradicare il tumore stesso. Una decisione cruciale nella terapia individualizzata non è solo la scelta del farmaco giusto per il paziente giusto, ma anche la giusta combinazione di farmaci, la durata e la dose del trattamento.

Per illustrare il potenziale dei prodotti naturali per la terapia mirata, si è scelto STAT3 (trasduttore di segnale e l’attivatore della trascrizione 3), proteina codificata dall’omonimo gene che, tra le altre, attiva la trascrizione del DNA, per questo può essere cruciale nell’oncogenesi e sviluppo successivo del tumore. Alcuni composti fitochimici di diverse piante medicinali bloccano l’azione di STAT3 che quindi comincia ad agire come soppressore del tumore.

Con il docking molecolare (analisi che permette di predire qual è la “posizione” più adatta per due molecole di legarsi a formare un complesso stabile) dimostrano che i composti fitochimici hanno molta affinità con STAT3. Per confronto, è stata osservata l’azione dell’inibitore sintetico di STAT3. 6 su 10 composti fitochimici hanno rivelato energie di legame più elevate di quelle dell’inibitore sintetico (quanto è più alta l’energia di legame tanto più è stabile il complesso).

Conclusioni e prospettive

Si comprende che devono essere escogitate nuove strategie terapeutiche in grado di inibire intere reti di regolazione della malignità di un tumore.

I medicinali a base di erbe sono considerati una risorsa preziosa per la loro molteplicità di struttura, bioattività e tollerabilità. La maggior parte dei prodotti naturali, infatti, esercita la propria bioattività attaccando obiettivi multipli anziché singoli. Il concetto di “una malattia – un farmaco – un bersaglio” si sta spostando verso “una malattia – un farmaco – bersaglio multiplo“. La farmacologia di rete faciliterà la progettazione di farmaci basati sulla struttura, nonché aiuterà a comprendere le ragioni del fallimento dei farmaci.

I tumori sviluppano spesso resistenza ai farmaci mono-specifici, ma i farmaci rivolti a bersagli multipli non sono molto compromessi nella loro attività, se compaiono mutazioni in uno solo dei bersagli.

Un approccio di farmacologia di rete per i polifenoli del thè verde ha rivelato le loro molteplici bioattività verso varie malattie. Questo studio ha illustrato i meccanismi dell’attività dei polifenoli del thè verde verso il cancro, il diabete, le malattie neurodegenerative, le malattie cardiovascolari e le malattie muscolari.

Le cellule staminali cancerose sono rare cellule onnipotenti autorinnovanti, che
proliferano con un’adeguata stimolazione e si differenziano in modo eterogeneo. Sono spesso resistenti alla chemio e alla radioterapia convenzionali. Interessante è notare che sono stati descritti prodotti naturali per inibire questo tipo di cellule. Questo è un nuovo campo di ricerca che merita di essere approfondito per comprendere l’intera gamma di meccanismi, che sono responsabili del perché alcuni prodotti naturali sono in grado di attaccare le cellule staminali.

L’integrazione della medicina di precisione nella terapia del cancro è sicuramente uno degli obiettivi principali da raggiungere nei prossimi anni. Per realizzarli non è solo necessario stabilire le basi scientifiche che consentano l’applicazione della fitochimica, ma anche sviluppare modelli economici che consentano l’implementazione di medicina personalizzata.

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