C’è un legame tra infezioni e infarto?

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Un recente paper pubblicato sulla rivista “European Heart Journal” dal gruppo di ricerca guidato dal professor Carnevale, dell’università La Sapienza di Roma, in collaborazione con l’Università degli studi di Perugia, ha dimostrato come bassi livelli circolanti di lipopolisaccaride (LPS), una endotossina prodotta da numerose specie batteriche, compreso il comune Escherichia coli, possa, attraverso vari meccanismi, presumibilmente legati al Toll-like receptor 4 (TLR4), innescare delle vie molecolari e cellulari responsabili della formazione di trombi.

Introduzione

Da diversi anni sono noti i fattori che promuovono la formazione di placche aterosclerotiche e contestualmente ne minano la stabilità, portandole a rottura con conseguente attivazione delle vie coagulative, primum movens della formazione di trombi. Ciononostante, ancora non sono del tutto noti i fattori sistemici che portano alla crescita del trombo stesso, elemento terminale precipitante della coronaropatia ischemica.

Scopo dello studio è stabilire se vi sia sufficiente ragione statistica per determinare la causalità tra bassi livelli di una endotossina circolante, chiamata lipopolisaccaride (LPS), (comune a tutti i batteri Gram -, tra cui Escherichia coli), ed eventi cardiovascolari maggiori, in particolare l’infarto del miocardio.

Setting sperimentale

Gli autori hanno suddiviso l’intero processo di ricerca in tre grandi momenti, ognuno dedicato ad un aspetto diverso:

Fase dello studio in vivo

Sono stati reclutati 150 persone, suddivise in 3 gruppi equipollenti:

  • gruppo con recente infarto miocardico transmurale (STEMI)
  • gruppo con angina pectoris stabile
  • gruppo di controllo

Una volta annotate le caratteristiche di ciascuno, lo stile di vita, le abitudini ed in generale tutti quei fattori, modificabili e non, che notoriamente possono aumentare o diminuire il rischio di avere infarto del miocardio (tra cui il fumo di sigaretta, l’età, altre comorbidità, etc.) si è calcolata la concentrazione di:

  • marcatori di infiammazione, tra cui interleuchina 1-beta e TNF-alfa;
  • attivazione piastrinica, in particolare il fattore tissutale e la P-selectina solubile;
  • LPS

Nei soggetti con precedente infarto del miocardio, tutti i valori associati a queste molecole sono risultati più elevati rispetto agli altri due gruppi, con specifico riferimento al controllo.

Andando più nel dettaglio, i ricercatori si sono accorti che i valori di LPS e zonulina, molecola associata ad aumentata permeabilità intestinale, erano più elevati nei trombi di pazienti con infarto del miocardio rispetto al sangue intracoronarico dei pazienti con angina stabile.

Lo studio istologico di trombi freschi ha poi confermato le osservazioni cliniche, corroborando così una correlazione alquanto interessante: come mai due indici così apparentemente lontani dai meccanismi della trombosi, sono così elevati in quei pazienti?

Fase dello studio in vitro

Per tentare di rispondere al quesito, è entrata in gioco la seconda fase: saggiare le proprietà biologiche dell’LPS nel contesto della coagulazione. Dai risultati è emerso che effettivamente l’LPS, a concentrazioni sieriche, può legare un particolare recettore dei macrofagi, chiamato TLR-4, ed innescare l’aggregazione piastrinica, effetto, tra l’altro, incrementale in maniera dose dipendente e diminuito dagli inibitori del TLR4.

Modello della trombosi in vitro 

La prova su modelli murini ha confortato le ipotesi, mostrando le caratteristiche pro-aterogene e pro-aggreganti di LPS.

Implicazioni

Quello condotto dai ricercatori italiani non è che il primo, e sicuramente non unico, studio su questa specifica ipotesi, che si inserisce nel più ampio, ed ancora poco noto nel complesso, campo del ruolo che il microbioma esercita nella regolazione, funzionale o patologica, del nostro organismo.

La novità del lavoro, infatti, riguarda non tanto il ruolo patologico di LPS in sé, già noto perché attore determinante nelle trombosi in corso di sepsi (fenomeno noto come coagulazione intravascolare disseminata, CID), quanto l’impatto che esso ha anche a basse dosi e l’aumento di concentrazione proporzionale alla gravità del quadro clinico, dai sani fino ai soggetti con infarto del miocardio.

Andiamo tutti dal cardiologo alla prima cistite allora?

Non è così semplice: è assai improbabile che un’infezione acuta da E. Coli possa fare la differenza sul lungo periodo, ma allora a chi dobbiamo imputare eventuali colpe? Secondo gli studiosi potrebbe essere il microbiota intestinale a generare il problema: un incremento della permeabilità in alcuni pazienti, come dimostrato dall’innalzamento dei livelli di zonulina in soggetti con infarto, promuoverebbe la migrazione di batteri e quindi il rilascio di LPS, riscontrabile in circolo.

E quindi? Sappiamo tutto?

Purtroppo no, ancora c’è molto da fare: ad esempio non si conoscono con precisione i pesi che hanno le diverse vie, attivate dal LPS, nella genesi del trombo; non sappiamo perché e come la barriera intestinale possa diventare più permeabile ai batteri putativi; non sappiamo quale ruolo specifico abbia l’endotossina nel promuovere l’infiammazione cronica, noto fattore pro-aggregante.

In conclusione, non possiamo dire che E. coli sia la causa dell’infarto miocardico acuto, intanto perché sono verosimilmente coinvolti molti altri meccanismi, alcuni già noti e comprovati, altri ancora da validare, coinvolgenti anche batteri e prodotti batterici. In sostanza, mancano ancora troppi elementi a completamento del puzzle per potersi esprimere in maniera definitiva.

Ciononostante, le prime, suggestive, prove, sono assai promettenti e, se dovessero essere confermate, replicate e assodate, si potrebbe pensare alla creazione di farmaci in grado di bloccare selettivamente il LPS, così da ridurre il rischio.

Ogni cosa a suo tempo comunque: ci vorranno diverse altre prove e una discreta quantità di impegno per giungere a risultati definitivi.

FONTI| Articolo “Low-grade endotoxaemia enhances artery thrombus growth via Toll-like receptor 4: implication for myocardial infarction” (Carnevale et all., 2020)

Andrea Tagliolini
Sono studente di medicina al 6° anno presso l'Università degli studi di Perugia. Il mio mantra di vita è una frase di Richard Feynman, il noto fisico: "Il primo principio è che non devi ingannare te stesso e te sei la persona più facile da ingannare".