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Fonte: Sanders JM, Monogue ML, Jodlowski TZ, Cutrell JB. Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review. JAMA. Published online April 13, 2020. doi:10.1001/jama.2020.6019

A cura della dott.ssa Vittoria Giovane

L’epidemia da SARS-CoV-2 si è diffusa da Wuhan, in Cina, ed il primo caso si è registrato nel dicembre del 2019. Il virus, simile a quello della SARS (2002) e della MERS (2012), pare provenga dal pipistrello ed abbia infettato l’uomo mediante salto di specie.

La pandemia da COVID-19, malattia causata dal nuovo SARS-CoV-2, rappresenta una sfida esemplare per i ricercatori i quali devono individuare in breve tempo nuovi farmaci finalizzati sia alla prevenzione che al trattamento. Dato il ritmo rapido della diffusione dell’infezione nella popolazione risulta necessario indagare su questi aspetti.

Come attacca le nostre cellule?

SARS-CoV-2 è un virus a RNA che si inserisce nelle cellule mediante la proteina S del rivestimento esterno (envelope) la quale lega il recettore ACE-2 presente sulle membrane cellulari. Una proteina della cellula ospite, la TMPRSS2, ne facilita l’accesso. Nella cellula il virus produce proteine ed RNA per assemblare i nuovi virioni. È importante conoscere questi passaggi perché potrebbero essere targets di terapie mirate.

Non ci sono attualmente terapie approvate ma tanti sono i possibili targets. Il farmaco maggiormente promettente è il Remdesivir, molecola antivirale che in vitro ha mostrato una potente attività verso il SARS-CoV-2.

Oseltamir e corticosteroidi non sembrano avere efficacia terapeutica e pare inoltre che non sia necessario sospendere le terapie con ACE inibitori o sartani. Infatti, non c’è nessuna evidenza di maggiore rischio di infezione e non è stata accertata maggiore severità di malattia.

Quali sono dunque i farmaci riproposti?

  • Clorochina e idrossiclorochina: farmaci impiegati per malaria e LES, hanno effetto immunomodulatore e bloccano l’ingresso del virus nella cellula per glicosilazione dei recettori della cellula ospite, processi proteolitici, acidificazione degli endosomi. Tuttavia questi farmaci non sono efficaci su molti pazienti e causano vari effetti collaterali tanto da indurre intolleranza.
  • Lopinavir/Ritonavir e altri antiretrovirali: farmaci approvati dall’FDA in combinazione per il trattamento l’HIV, pare che in vitro inibiscano la proteasi chymotrypsin-like virale. Si è vista una riduzione della mortalità e del tasso d’intubazione ma devono essere somministrati durante la fase di picco di replicazione virale (primi 7-10 gg). È importante la valutazione di altri farmaci assunti in associazione con questi antivirali per possibili interazioni. Lopinavir/ritonavir hanno effetti collaterali gastrointestinali come nausea, diarrea ed epatotossicità
  • Ribavirina: richiede elevate concentrazioni per inibire la replicazione virale ed è somministrata in terapia combinata per esempio con interferone. È stata già utilizzata per l’infezione da virus respiratorio sinciziale. Può causare mielotossicità, è teratogeno e controindicato in gravidanza
  • Altri antivirali: oseltamir, utilizzato per il virus influenzale non ha attività, è stato inizialmente impiegato come terapia empirica in Cina ma senza risultati. Umifenovir (Arbidol) inibisce l’interazione proteina S/ACE2 e quindi la fusione dell’envelope virale con la membrana della cellula ospite
  • Miscellanea: INFα e β in terapia combinata con antivirali o immunomodulatori come BARICITINIB, IMATINIB, DASATINIB, ciclosporina.

Tra glia altri farmaci al vaglio dei ricercatori ci sono:

  • Nitazoxanide: antielmintico ed antivirale.
  • Comostat Mesilato (Foipan): utilizzato in Giappone per trattare le pancreatiti, inibisce TMPRSS2, la serin proteasi.

Quali sono invece le nuove terapie sperimentali?

  • Remdesivir: fu scoperto nella ricerca di molecole attive contro i virus a RNA come Coronavirus e Flavivirus. È somministrato per endovenosa e sembra essere ben tollerato. Attualmente non c’è evidenza di tossicità epatica o renale. È impiegato per il trattamento dell’Ebola e ad oggi viene utilizzato solo in alcune categorie come terapia compassionevole.
  • Favipavir: inibisce rna-polimerasi deputata alla replicazione virale. È stato impiegato per l’attività contro i virus a RNA come quelli influenzale e l’Ebola-virus.

Quali altri farmaci potremmo avere a disposizione?

  • Corticosteroidi: il razionale per l’utilizzo è la capacità farmacologica di ridurre la risposta infiammatoria nel polmone che potrebbe portare alla sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Questo aspetto va però bilanciato con gli effetti avversi come rischio di infezioni secondarie, iperglicemia, psicosi, necrosi avascolare. Attualmente l’impiego dei corticosteroidi non sembra condurre beneficio clinico.
  • Anti-citochine e agenti immunomodulatori: il loro utilizzo è giustificato dal danno causato dall’amplificazione della risposta immune definita “tempesta citochinica”. In questo senso il Tocilizumab è un anticorpo diretto contro il recettore dell’interleuchina 6 e sembrerebbe migliorare la funzionalità respiratoria. Sarilumab è un anticorpo diretto contro l’interleuchina-6 e potrebbe potenzialmente produrre i medesimi effetti.
  • Terapia immunoglobulinica: utilizzare il plasma di soggetti guariti o le immunoglobuline neutralizzanti, potrebbe aiutare a debellare il virus. Attualmente le ricerche sono in corso ed i dati non definitivi.

Alla luce della mancata approvazione di un protocollo terapeutico certo, la WHO ha lanciato un “megatrial” globale rinominato “SOLIDARITY”. Il fine è individuare al più presto una terapia efficace fra quelle più promettenti (Remdevisivir, clorochina e idrossiclorochina, lopinavir/ritonavir, lonapivir + INF β)

Quali potrebbero essere i limiti?

Gli studi in oggetto sono in continua evoluzione e molto spesso i farmaci hanno mostrato efficacia in un numero limitato di pazienti. La grande sfida, dunque, consisterà nel superare i nostri attuali limiti spingendoci verso “luoghi” in cui non avremmo mai immaginato di poter arrivare. Quando il frutto degli studi scientifici trionferà, il virus non farà più più paura per la nostra salute.

Bibliografia

  • A Review. James M. Sanders, PhD, PharmD1,2; Marguerite L. Monogue, PharmD1,2; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD3; et alJames B. Cutrell, MD2. JAMA. Published online April 13, 2020.
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