Ottobre è stato il mese dedicato alla prevenzione del carcinoma mammario, una neoplasia particolarmente diffusa tra la popolazione femminile, dal grande impatto clinico e sociale.

Le ultime cifre in Italia

Secondo i più recenti dati forniti dall’AIOM, il carcinoma mammario resta la neoplasia maligna più frequente non solo tra le donne ma addirittura nella popolazione generale. Si stima che nel 2020 verranno diagnosticati circa 55000 nuovi casi, con un numero di decessi stimato a 12300.

Il 6-7% delle nuove diagnosi, riguarda pazienti con un tumore già metastatico, condizione quest’ultima che rende più complesso l’intero iter terapeutico, riducendo la prognosi e spesso la qualità della vita; proprio per tali motivi, su questo sottogruppo di pazienti si stanno concentrando gli sforzi negli ultimi anni.

Lo studio KAMILLA: la forza di due farmaci

Interessanti e promettenti risultati provengono dal trial KAMILLA, uno studio di fase IIIb che analizza l’efficacia di T-DM1 (Trastuzumab emtansine) in pazienti con carcinoma mammario HER2+ localmente avanzato o metastatico precedentemente trattato con terapie target anti-HER2 e chemioterapia. T-DM1 è la combinazione di due farmaci: il Trastuzumab, un anticorpo monoclonale capace di legare il recettore HER2 e DM1, che legando la tubulina, ne impedisce la polimerizzazione bloccando così il ciclo cellulare durante la fase G2/M.

Le caratteristiche dello studio

Un’analisi post hoc della coorte 1 (ovvero di una parte dei soggetti coinvolti nel trial), ha studiato gli effetti del trattamento nel sottogruppo di pazienti con metastasi cerebrali rispetto al trattamento con capecitabina e lapatinib (un inibitore tirosin-chinasico).

Le pazienti sono state suddivise in tre gruppi: pazienti sottoposti a precedente radioterapia encefalica meno di 30 giorni prima del trattamento, più di 30 giorni prima e pazienti non sottoposti a trattamento radioterapico.

Il protocollo prevedeva la somministrazione di 3.6 mg/kg di T-DM1 endovena ogni 3 settimane; la sospensione era invece prevista in caso di progressione di malattia, elevata ed inaccettabile tossicità o ritiro del consenso da parte della paziente.

Delle 2002 pazienti della coorte 1,398 presentavano già metastasi encefaliche, di cui 126 con secondarismi misurabili secondo i criteri radiologici RECIST 1.1.

Sono stati valutati:

  • L’effetto del trattamento sulle metastasi;
  • L’overall survival (OS) e la progression free survival (PFS).

I risultati

Del gruppo di pazienti con metastasi encefaliche misurabili, 3 hanno presentato una risposta completa e 24 una risposta parziale. In 27 pazienti inoltre, si è osservata una stabilità di malattia per più di sei mesi. Altro importante dato riguarda la riduzione del 30% della somma dei diametri maggiori nelle lesioni cosiddette target verificatesi nel 42.9%; analogo risultato (49.3%) si è ottenuto anche nel sottogruppo delle 67 pazienti che non erano state precedentemente sottoposte a radioterapia sulle lesioni encefaliche.

La PFS e l’OS nelle 398 pazienti con metastasi encefaliche all’inizio del trattamento, sono risultate rispettivamente 5.5 mesi e 18.9 mesi.

Per quanto concerne la tossicità, non è stato osservato un aumento degli effetti collaterali nel sottogruppo di pazienti con metastasi cerebrali, dove però sono prevalsi gli effetti sul sistema nervoso centrale rispetto agli altri soggetti inclusi nel trial.

Conclusioni

La riduzione dei diametri delle metastasi è da intendersi non solo come un marcatore di efficacia diretto della terapia, ma anche come un possibile miglioramento della sintomatologia neurologica delle pazienti, aspetto quest’ultimo di notevole importanza. Considerati proprio i promettenti dati dell’analisi, risulta fondamentale proseguire lo studio, per garantire ad un setting di pazienti già ampiamente pretrattate come quelle metastatiche, di usufruire di nuove opportunità terapeutiche.

Lo studio monarchE

Una delle più recenti novità terapeutiche (che ha permesso, tra l’altro, di dare ampia speranza alle pazienti con malattia metastatica) riguarda l’introduzione degli inibitori di cicline CDK4/6: palbociclib, ribociclib e abemaciclib; in particolare quest’ultimo è un inibitore già approvato in combinazione con la terapia endocrina (il fulvestrant), per le pazienti affetti da tumore mammario HR+/HER2- (con recettori per gli estrogeni) metastatico ed in progressione in seguito ad una precedente linea di trattamento ormonale.

Fino a pochi mesi fa, si avevano pochi dati a disposizione circa il vantaggio degli inibitori delle cicline come terapia adiuvante in pazienti non organo-metastatici che rischiano di andare in progressione; grazie ai risultati presentati al congresso 2020 della ESMO, sembra invece che possiamo parlare di innovazioni terapeutiche.

I risultati della fase 3 del trial “monarchE” ci dicono che l’aggiunta dell’inibitore di cicline abemaciclib (nome commerciale Verzenio) alla terapia ormonale, ha condotto ad una riduzione del rischio di sviluppare una malattia invasiva rispetto a chi effettua la sola terapia endocrina, nelle pazienti con tumore mammario HR+/HER2-.

In questo gruppo di pazienti, infatti, l’aggiunta di abemaciclib non solo ha ridotto il rischio di malattia invasiva del 25.3%, ma ha permesso di raggiungere un tasso di invasive disease-free survival (iDFS) del 92.2% contro l’88.7% del gruppo che effettuava la sola ormono-terapia.

Lo studio in dettaglio

Il trial internazionale monarchE ha reclutato 5637 pazienti (uomini e donne) affetti da tumore mammario HR+/HER2- , in pre e post menopausa ad alto rischio ed in dettaglio un tumore con:

1)         Almeno 4 linfonodi ascellari positivi

Oppure

2)         Da 1 a 3 linfonodi ascellari positivi E almeno uno tra:

–           Dimensione del tumore di almeno 5 cm

–           Grado G3 di differenziazione

–           Ki67 (indice di proliferazione) almeno del 20%

I pazienti sono stati quindi randomizzati in due gruppi:

  • Gruppo 1 (2808 pazienti): hanno assunto 150mg di abemaciclib 2 volte a giorno per 2 anni + terapia ormonale per 5-10 anni
  • Gruppo 2 (2829 pazienti): trattati con la sola ormono-terapia per 5-10 anni

Inoltre, i suddetti pazienti sono stati ulteriormente stratificati per: precedente chemioterapia, stato menopausale e regione di provenienza.

I risultati

  • Riduzione del rischio di ripresa di malattia a distanza del 28.3% nel gruppo di pazienti che assumeva l’abemaciclib.
  • Riduzione del rischio di metastatizzazione in sedi quali l’osso ed il fegato (risultati meno significativi si sono avuti per il SNC e i linfonodi).
  • Incremento dell’iDFS (invasive disease-free survival) a 2 anni al 92.2% nel gruppo abemaciclib, rispetto l’88.7% di chi non assumeva tale farmaco.
  • Incremento del DRFS (distant relapse-free survival) a 2 anni al 93.6% nel gruppo trattato con abemaciclib, contro il 90.3% nel gruppo che assumeva la sola ormono-terapia.

Conclusioni

Abemaciclib si conferma un ottimo farmaco anche dal punto di vista della sicurezza: solo il 16.6% dei pazienti ha dovuto interrompere il trattamento per l’insorgenza di effetti collaterali fra i quali il più frequente è stata la diarrea (5%), controllata mediante l’utilizzo di anti-diarroici o con un aggiustamento posologico.

Sulla base di tali risultati e dei trials attualmente in corso è verosimile pensare che abemaciclib diventerà presto il nuovo standard di cura per questo gruppo di pazienti.

Autori: Pierluca Manlio, Massimiliano Cani  | Revisore: Simone Salemme

Fonti | KAMILLEMonarchE