Bentornati a questo nuovo appuntamento con Bloody Sunday, la nostra rubrica dedicata all’ematologia. Nell’articolo di oggi, come anticipato, parleremo dell’emoglobina, una particolare proteina nota un po’ a tutti ma che, nella sua apparente semplicità, nasconde non poche insidie, specialmente quando non strutturata come dovrebbe, ma andiamo con ordine.

Che cos’è l’emoglobina?

E’ una metallo-cromoproteina, così chiamata perché conferisce al sangue la sua peculiare tinta rosso cremisi ed è dotata di 4 gruppi contenenti ferro, con alcune caratteristiche peculiari:

• globulare (perché ha una forma grossolanamente sferica)
• struttura quaternaria (formata cioè da sub-unità: in questo caso sono due coppie, ciascuna formata da un α e un β, contenenti un atomo di ferro )
• solubile in acqua
• grande capacità di legare e rilasciare ossigeno

Nel loro insieme, queste sono proprietà che gli consentono di occupare poco spazio ed assolvere una funzione essenziale per la sopravvivenza dell’animale: il trasporto di ossigeno molecolare in tutti i sistemi che ne abbisognino. Il mezzo attraverso il quale enormi quantità di emoglobina sono trasferite dal distretto polmonare, dove viene acquisito l’ossigeno e rilasciata anidride carbonica, a quello dei vari tessuti, dove avviene l’esatto contrario, è rappresentato dagli eritrociti (globuli rossi), dai quali dipende gran parte della respirazione.

Quanti tipi ne esistono?

Contrariamente a quanto si possa pensare non esiste un solo tipo di emoglobina, ma molte e importanti varianti, alcune fisiologiche altre patologiche, che ricalcano le stesse funzioni di quella originale a volte aumentandole altre diminuendole o perdendole del tutto. Vediamo brevemente quali sono:

Emoglobine fisiologiche

• Emoglobina A (HbA), la più conosciuta e frequente, è formata da 2 subunità alfa e 2 beta. Costituisce il 96% circa del totale ed è tipica dell’adulto, seppur compaia anche nel feto.
• Emoglobina A2 (HbA2), formata da due subunità alfa e due delta. Comincia a comparire dopo la nascita ed ha valori 2-3%
• Emoglobina fetale (HbF), presente nel feto. Ha la caratteristica di catturare molto più ossigeno rispetto a quella adulta.
• Emoglobine embrionarie (Gower 1 e 2, Portland): sono appannaggio solo dell’embrione.

Emoglobine patologiche principali

• Emoglobina S (HbS): è il causus belli dei sintomi dell’anemia falciforme, di cui parleremo tra poco. La S sta per Sickle, ovvero falce.
• Emolgobina E (HbE) ed emoglobina C (HbC) caratterizzate da una subunità beta mutata e sono in grado di simulare una talassemia intermedia.

Quanta ne abbiamo? Esistono malattie legate ad un eccesso o difetto?

L’emoglobina è stipata all’interno dei globuli rossi e ne costituisce gran parte del volume, essendo questi privi di nucleo quando maturi, ed è possibile capire quanta emoblobina media si abbia prendendo un qualunque emocromo: l’indice Hb esprime in percentuale la quantità in grammi/decilitro presente su un dato campione. Questo parametro è molto importante per capire se un paziente sia a rischio o abbia già sviluppato anemia o poliglobulia e il suo valore cambia in funzione del sesso e dell’età:

• donne (14-65aa): 12-16g/dL
• uomini (14-65aa): 13-18g/dL
• entrambi i sessi sopra i 65aa: >12,5g/dL

Se ci si trova sotto è possibile che si abbia una qualche forma di anemia, più o meno severa (ne riparleremo), mentre se si è sopra si potrebbe essere davanti ad una poliglobulia. Questi sono comunque valori che vanno sempre interpretati nel loro complesso e congiuntamente agli altri che costituiscono l’emocromo: essendo degli intervalli, come sempre accade in medicina, ci possono essere degli outsider, ovvero un 5% di persone perfettamente in salute seppure con valori medi più alti o bassi.

E’ importante sottolineare che l’emoglobina più bassa o alta non è d per sé una malattia, ma un segno, ovvero un marchio che la malattia lascia e che ci permette di individuarla. La possiamo immaginare come un indizio che caratterizza alcune malattie.

Esistono persone con difetti nella struttura dell’emoglobina?

Esistono e non sono nemmeno poche, perché di difetti ve ne sono diversi, alcuni più gravi altri meno. In base alla mutazione genica e quindi al cambiamento nella sequenza di aminoacidi, si determinano delle trasformazioni nella proteina, e quindi delle disfunzioni nella sua capacità di catturare ossigeno e rilasciarlo, oppure nella struttura man mano che il globulo rosso si sposta nel sistema circolatorio. Le malattie associate a modificazioni dell’emoglobina sono chiamate:

• emoglobinopatie in senso stretto, quando riguardano alterazioni nella sequenza
• talassemie, quando fanno riferimento all’assenza o carenza di una certa sub-unità (alfa o beta)

Emoglobinopatie

Derivano da varianti congenite ed ereditarie dell’emoglobina, sono cioè presenti fin dalla nascita e sono trasmesse dai genitori in maniera autosomico recessiva, per cui entrambi devo essere almeno portatori del gene malato. Si manifestano clinicamente solo quando la persona ha entrambi gli alleli (copie dello stesso gene, uno di origine paterna ed uno di origine materna) mutati (omozigosi), in caso contrario si parla di “portatore sano”. Descrivere per bene tutte le emoglobinopatie andrebbe molto oltre gli scopi di questo articolo, quindi ci limiteremo a parlare della più frequente, l’anemia falciforme.

Anemia falciforme, chi sei e cosa vuoi?

Anche nota come drepanocitosi, è una malattia caratterizzata da un’emoglobina mutata sulla subunità beta, dove in una certa posizione (la 6, per i più precisi), si ha la sostituzione di un amminoacido con determinate caratteristiche chimiche (la valina), con un altro (l’acido glutammico) che ha tutto un altro comportamento. Sfortunatamente questo cambiamento comporta delle alterazioni nella funzionalità di tutta la proteina, la quale tende a spiralizzarsi nei distretti meno ossigenati, conferendo al globulo rosso la caratteristica forma a falce. Peculiare è la capacità di reversibilità di tale anomalia in distretti ricchi di ossigeno, come gli alveoli polmonari. Tuttavia questo effetto a “fisarmonica” non può essere durevole, esitando così nella lisi eritrocitaria o nell’incapacità del globulo rosso di despiralizzarsi.

Tale meccanismo implica una moltitudine di problematiche, che vanno dalla riduzione della capacità di trasporto dell’ossigeno, tipica dell’HbS, al depauperamento del flusso di globuli rossi falciformi nel sangue capillare, dove il lume è stretto e la forma fa la differenza. In questi distretti le emazie si aggregano e creano interruzioni al passaggio di sangue, che si manifestano in vario modo, tra cui:

• Ischemie cerebrali ed infarto cerebrale (ictus), con possibile coinvolgimento della retina;
• Sindromi vaso-occlusive (VOC), dolorose e spesso primo sintomo della malattia. Sono reversibili, ma a volte cronicizzano determinando dolore irrisolvibile. Sono causate dal rallentamento del flusso nei capillari;
• Sindrome mani-piedi, data da infarti delle dita di mani e piedi;
• Infarto polmonare (sindrome polmonare acuta).

Talassemie

Dal greco talassa, cioè “mare”, per via della loro alta incidenza nel bacino del Mediterraneo, sono causate da mutazioni sui geni che trascrivono per la catena beta (sono note infatti come Beta-talassemia), che nello specifico risulta assente o ridotta. Sono suddivise in base alla gravità in:

• major, quando c’è completa assenza;
• intermedia, quando entrambi i geni sono presenti ma non permettono una quantità normale di catene beta oppure per altre condizioni intercorrenti (che rendono ragione della complessità della malattia e richiederebbero una descrizione a parte);
• minor (tratto talassemico), quando una delle due copie del gene è normale mentre l’altra o assente o mutata. In questo caso i sintomi sono lievi o assenti.

Nel caso più emblematico di talassemia major, il paziente sperimenta fin dalla tenera età la necessità di trasfusioni perché i globuli rossi non riescono a maturare fino alla fine. Tale condizione è legata alla mancanza di catene beta, compensata da quelle alfa, del tutto inadatte allo scopo. Il risultato è un’emoglobina anomala che precipita e danneggia irreparabilmente l’emazia, rompendola. Normalmente il midollo osseo compensa carenze di di eritrociti spingendo sull’aumento di produzione, meccanismo però del tutto inefficace dato che questi muoiono prima di poter entrare in circolo o poco dopo. La persona ha di fatto un’anemia molto grave che non può essere riparata dai normali sistemi e che comporta segni e sintomi già dai 6 mesi di età:

• deformità ossee, specialmente di quelle lunghe, del bacino e del cranio, per via del midollo espanso nel tentativo di compensare;
• ingrandimento di milza e fegato;
• arresto di crescita, irritabilità, febbri ricorrenti;
• ittero (colorito giallognolo delle mucose e della cute, dovuto a rottura dei globuli rossi in circolo) e pallore (dovuta alla scarsa quota di emazie circolanti).

Conclusioni

Quanto presentato è da considerarsi una semplice introduzione a quelle che sono le patologie e le caratteristiche dell’emoglobina. Ci sarebbe davvero tanto da parlare e discutere, ma spero che questa pillolina di informazione sulla nostra cara proteina possa avervi incuriosito un po’ e fatto capire come anche piccole, minuscole, variazioni al nostro DNA, possono creare dei danno enormi e complicare molto la vita. La prossima volta vi parlerò dei globuli rossi, che purtroppo non assomigliano a quei simpatici ometti con le bollicine di ossigeno sulla schiena visti ne “Esplorando il corpo umano”, anche se ci vanno molto vicino. A presto!

FONTI| “Ematologia di Mandelli”, Avvisati e co.-Piccin, 2014; “I principi di biochimica di Lehninger”, Nelson e Cox- Zanichelli, quinta edizione”

APPROFONDIMENTI| terapia Beta-talassemia, primo caso trattato di anemia falciforme in Italia